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激活的iNKT细胞能够产生IL-10细胞因子，调节炎性因子TNF含量，从而缓解脊柱关节炎

2024-12-02 《基因启明》公众号《基因启明》公众号发表于上海

梅斯管理员

脊柱关节炎（SpA）是一组慢性炎症性疾病，主要影响关节，并伴有多种关节外表现，如肠道和眼部炎症。

亮点

1、关节炎小鼠体内iNKT细胞频率降低，输注iNKT细胞治疗后小鼠病情得以改善。

2、关节炎症过程中，高浓度炎性因子TNF诱导抗原呈递分子CD1d表达上调，有助于iNKT细胞的激活。

3、iNKT细胞通过产生不同种类的细胞因子来调节TNF含量，从而改善关节炎症。

脊柱关节炎（SpA）是一组慢性炎症性疾病，主要影响关节，并伴有多种关节外表现，如肠道和眼部炎症。SpA的发病机制包括遗传易感性和环境影响，这些因素启动并延续了依赖于TNF效应的慢性炎症过程。然而，导致疾病发病的确切细胞类型仍未可知，一些线索表明，T淋巴细胞和巨噬细胞都在其中发挥作用。

恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是糖脂反应T淋巴细胞的一个亚群，具有重要的免疫调节特性，共表达T细胞受体（TCR）和NK细胞相关受体，有典型的Vα14-Jα18重排的TCRα链。当iNKT细胞识别主要组织相容性复合体（MHC）类分子 CD1d 上的糖脂抗原（如α-GalCer）时，会迅速做出反应并产生大量Th1、Th2和Th17细胞因子。通过这种能力，iNKT细胞在各种自身免疫性疾病中发挥着关键作用。

近期，一项题为Invariant natural killer T cells are natural regulators of murine spondylarthritis的研究表明，长期暴露于促炎细胞因子TNF会导致iNKT细胞的活化，这与树突状细胞（DC）介导的CD1d内源性糖脂呈递相关，通过此途径激活的iNKT细胞能抑制TNF驱动的关节炎症。

首先，为了评估iNKT细胞的作用，研究人员构建了iNKT细胞缺乏的小鼠模型，并通过临床评分评估了外周关节炎的发病和进展情况。令人惊讶的是，与正常小鼠相比， iNKT缺乏小鼠的关节炎症状加重得更快。组织学评估的结果进一步证明，iNKT缺乏小鼠后爪的滑膜炎症、软骨破坏和骨侵蚀情况明显加重，骶髂关节中炎症和骨髓侵袭更为广泛，回肠炎症范围更广。种种迹象表明，iNKT细胞对于炎症进展至关重要。

缺乏iNKT细胞能够加速肠道和关节炎症

那么，重新输注iNKT细胞是否能减缓缺乏小鼠的疾病进展呢？

为解决这一问题，研究人员将从健康小鼠体内纯化的iNKT细胞转移到iNKT缺乏小鼠体内。有趣的是，与未接受iNKT细胞治疗的小鼠相比，接受iNKT细胞治疗的小鼠病情发展速度显著减慢，说明iNKT细胞能够控制关节炎进展。

随后，为进一步研究iNKT细胞的调控作用，研究人员测定了小鼠体内iNKT细胞的频率。令人意外的是，在幼鼠的肝脏和淋巴结中，iNKT细胞的频率无明显变化；但一旦小鼠出现临床症状（如关节炎），iNKT细胞频率随即降低，其表达的TCR受体也相应下调。

TCR下调与iNKT细胞数量减少有关

有趣的是，发病过程中iNKT细胞被激活，这有助于炎症的调节。他们推测该过程与CD1d抗原呈递有关，于是进行了体外实验，重点探究树突状细胞和iNKT细胞之间的通讯。

研究人员将来自CD1d缺乏小鼠或正常小鼠的DC细胞和iNKT细胞在α-GalCer存在下共培养72小时，随后测定上清液中细胞因子水平。有趣的是，正常小鼠来源的DC细胞诱导IL-4、IL-6和IFNγ显著升高，而来自CD1d缺乏小鼠的DC细胞只诱导产生“微弱”的细胞因子；当将CD1d重表达在小鼠体内后，细胞因子水平得以回升。

CD1d介导的细胞因子反应

这一过程高度依赖于细胞因子调节的肿瘤坏死因子（TNF）表达。高浓度的TNF能诱导CD1d表达上调，在SpA 患者发炎的关节中，高含量的TNF使得CD1d水平与健康人群相比明显更高。

SpA患者发炎的关节中富集大量表达CD1d的DC细胞

最后，研究人员确定了调节胞内TNF“负荷量”的细胞因子种类。通过利用中和抗体，他们发现中和IL-2的产生后，iNKT细胞活化诱导的TNF水平显著下降，而阻断IL-10会导致TNF水平升高。这证明，iNKT细胞可以通过IL-10来调节TNF含量。

通过激活iNKT细胞来降低TNF水平

总的来说，这项研究表明，促炎细胞因子TNF会引发iNKT细胞的活化，进而通过产生细胞因子来缓解关节炎症。相信随着靶向iNKT细胞的免疫疗法深入发展，关节炎必将不再成为困扰人类的世界难题。

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Jacques P, Venken K, Van Beneden K, Hammad H, Seeuws S, Drennan MB, Deforce D, Verbruggen G, Apostolaki M, Kollias G, Lambrecht BN, De Vos M, Elewaut D. Invariant natural killer T cells are natural regulators of murine spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):988-99. doi: 10.1002/art.27324. PMID: 20131252.

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2024-12-11 梅斯管理员来自上海

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