超实用！大咖把脉：我们应该如何设计肺炎临床研究？
2018-04-21 邢英 中国医学论坛报
4月20-22日，由中华医学会《中华医学杂志英文版》、中华医学会呼吸病学分会青年委员会共同主办，浙江大学呼吸疾病研究所承办的第十五届中青年呼吸学者论坛，在浙江省杭州市召开。本届论坛由王辰院士和陈荣昌主委担任主席，执行主席为应颂敏教授。同时，本届论坛的会前会安排了“临床科研选题设计”培训，为中青年医生科研能力的成长助力。
4月20-22日，由中华医学会《中华医学杂志英文版》、中华医学会呼吸病学分会青年委员会共同主办，浙江大学呼吸疾病研究所承办的第十五届中青年呼吸学者论坛，在浙江省杭州市召开。本届论坛由王辰院士和陈荣昌主委担任主席，执行主席为应颂敏教授。同时，本届论坛的会前会安排了“临床科研选题设计”培训，为中青年医生科研能力的成长助力。
讲者：中日医院呼吸与危重症医学科 呼吸疾病国家临床研究中心 曹彬 教授
肺炎临床需要解决的科学问题
肺炎是世界范围内多发而严重的感染性疾病，也是全球最主要死因和首位感染性疾病死因。然而，目前国内尚缺乏成人肺炎发病率、肺炎远期预后的调查数据。相关指南中未纳入免疫缺陷、血液系统肿瘤、器官移植、接受糖皮质激素治疗等罹患肺炎的患者，而在我们实际临床工作之中，我们恰恰需要帮助这部分患者。因此，应将具有高危宿主因素这部分肺炎患者纳入到临床研究中来。
在肺炎严重程度评价方面，以肺炎严重度指数(PSI)和CURB-65评分应用最为广泛，但日本呼吸病学会并没有直接照搬欧美PSI评分和CURB-65评分，而是在CURB-65的基础上结合自身国情，提出了A-DROP评分。相比CURB-65评分，长寿的日本人把年龄界限提高到了男性70岁，女性75岁。不管是欧美，还是日本，都很注重年龄因素在病情严重程度评价中的作用。目前，中国预期寿命是73岁，我们是否应该拥有自己国家的病情严重程度评价标准？
针对肺炎病原体的治疗，我们有很多药物，如，头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素、大环内酯类药物、喹诺酮类、氨基糖苷类、抗结核药、抗真菌药等。然而，由中国学者牵头针对中国人群抗肺炎治疗的随机对照研究少之又少。而且，目前肺炎治疗，仅仅是针对病原菌进行干预，而并未针对宿主进行治疗。同样，在肺炎预防领域，我们依然缺乏疫苗接种后相关数据。
此外，很多年轻科研工作者可能会闯入这样的误区，研究设计不够重视或不严谨、不科学，等到收集数据时，才发现拉下某些数据，致使证据链不充分，甚至拿到一堆垃圾数据。因此，关于肺炎研究，应反复论证科学设计，课题实施过程中应严格进行质量控制。
肺炎临床研究：从临床表型到内型深化
仔细去梳理，我们可以发现，肺炎具有高度的异质性。我们简单将肺炎分成社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP），实在是难以满足肺炎患者诊断和治疗的需要。换言之，CAP和HAP指南并不适用于所有人群。面对80岁男性、肺癌、慢阻肺、化疗、应用激素等肺炎患者，患者病原学特征、治疗证据是缺失的。这常常是我们面临的困难。
特别对肺炎感兴趣的医生建议，可以参照哮喘、慢阻肺研究思路，将患者进行分组、分层。目前肺炎相关研究，更多是局限在症状、实验室检查、影像学特点来进行分型，但是真正代表患者病理生理机制、功能变化的研究，少之又少。我们应该对肺炎的认识，从表型到内型逐步深入。
肺炎研究未来三大方向
当前我国肺炎研究偏重病原学调查，偏重疾病临床特征描述。这些很重要，但并非是高水平、高层次的研究。近日，美国国立心脏、肺和血液学研究所（NHLBI）工作组报告发布了肺炎研究未来方向，其中涉及到宿主易感性（慢性疾病、年龄、易感基因、暴露因素），致病微生物侵袭、毒力、粘附性、耐药，肺外脏器功能影响、宿主结局、远期预后都是未来主要研究方向。总体上，非常宏观，但缺少具体实施路线。
仔细梳理一下，也就是三大方向，需要好好布局。
第一，肺炎宿主基因易感性。
2005年，一项综述对肺炎宿主基因易感性进行了阐释，涉及到模式识别分子（PRMs）以及MBL、Toll样受体、CD14等，ACE多态性，炎症及抗炎反应过程[Semin Respir Crit Care Med 2005 ,26(6):553]。但自此之后，跟进研究非常少。2013年，北京佑安医院和英国牛津大学联合研究发现，轻度、重度H1N1流感患者临床基线特征比较，存在显著差异。基因多态性进行分析，IFITM3 rs12252中的CC、CT及TT基因型在轻度、重度流感患者中分布不同，携带CC基因型是发生重症流感感染的危险因素。2017年，我国学者研究发现， IFITM3 rs12252与TLR3 rs5743313多态性与流感患者死亡相关，还与流感肺炎死亡和呼吸衰竭相关，出现两种基因多态性的人群远期生存率显著降低。2018年，南京军区总医院苏欣教授团队发表在《感染病学杂志》（clin infect dis）研究显示，PTX3 rs1840680多态性与慢阻肺患者易感曲霉菌病相关，PTX3可能是预测慢阻肺患者是否患侵入性肺曲霉病的生物标志物[Clin Infect Dis 2018，66(2):261]。
第二，肺炎感染后宿主与病原体的反应。
最近国际上有几项研究值得我们借鉴。一项研究针对6个不同研究人群（SIRS），通过RNA芯片鉴别是否存在感染和何种类型感染：是细菌，还是病毒，还是混合病原体感染？其理论依据是主要是基于不同病原体与宿主作用，炎症反应不一样。通过弃一交叉法验证人群中细菌、病毒及非感染性疾病的分布，以0.5为阈值，可有助于我们鉴别细菌、病毒及病毒-细菌共感染。
此外，目前已经有一些研究，通过抗感染药物与针对宿主反应的联合治疗评价治疗效果。浙二医徐峰教授团队研究（投稿中）显示，阿司匹林与大环内酯类联用可降低重症CAP的死亡率，联用效果优于大环内酯类单用。实际上，该研究中大环内酯类药物不是作为抗菌药物，而是作为免疫调节药物，而且联合用药最常用阿司匹林。另一项关于住院H3N2患者研究显示，大环内酯类抗生素+非类固醇抗炎药+奥司他韦联用组30天死亡率，较奥司他韦单药组明显改善。当然，目前这些研究仅仅是处于起步阶段，尚未画上圆满的句号，仍有待于我们努力开展研究。
第三，肺炎后全身反应以及远期预后。
关于肺炎后全身反应以及远期预后，国内研究非常少。值得大家注意的是，肺炎住院期间发热可能降下来了，但是炎症反应仍旧存在，而且这种炎症反应对全身影响是长期存在的，因此，我们应该特别关注患者远期预后。CAP-China肺炎远期预后研究显示，CAP患者的远期生存率低于普通人群，尤其是老年和伴有慢性疾病患者，年龄和合并慢性疾病是影响CAP患者远期死亡率的独立危险因素。
最后，对于住院医生，写大病例，诊断出社区获得性肺炎就合格了，但对于肺炎研究者来说，就是不合格的。我们要考如下因素：虑临床表现多样性、宿主易感因素多样性、致病微生物多样性、干预药物反应状况、药理多样性、炎症反应多样性等。此外，进行严肃的、有使命感、负责任的肺炎研究，也是我们的梦想！
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