全球首例基因编辑肝癌猴诞生

近日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（影响因子IF=18.181）率先发表了中国科技工作者合作的论文（DOI : 10.1038/s41392-021-00799-7）：全球首例体内原位基因编辑原发并转移肝癌猴诞生，为深入研究肝癌等恶性肿瘤病理机制、探索有效治疗干预方法提供了重要技术平台。

肝癌以其极高的死亡率和极短的生存率“荣获”癌中之王的称号，这是因为肝癌的恶性度非常高，病人一旦出现肝癌，往往缺乏明显的临床症状和体征，相当一部分病例发现时已是晚期，并且进展非常迅速，发生肝内及肝外的转移，因此，迫切需要新方法来治疗。然而，目前在鼠身上开发的治疗方法不尽人意，寻找一种最能模拟人类肝癌的疾病动物模型，以验证抗癌新技术新药物高效转化医学平台已经成为当务之急。

虽然鼠类等啮齿动物模型对于癌症研究和抗肿瘤药物临床前评估必不可少，但由于这些动物在种属遗传背景上离人类太远，大部分已在小鼠和大鼠中显示出有效性的抗肿瘤药物，在人体临床试验中未能达到类似的疗效或安全性。食蟹猴等非人灵长类动物在遗传、生理和免疫学特征等方面与人类表现出相当大的相似性，是研究人类疾病、基因功能、诊断技术、药物疗效和安全性评估试验的最优越、更有价值的动物模型。基因敲除动物模型一直以来是在活体动物上开展基因功能研究、寻找合适药物作用靶标的重要工具，但这种传统的基因敲除方法需要通过ES细胞筛选、嵌合体动物选育等一系列步骤，不仅流程繁琐、技术要求很高，而且费用大、耗时较长，成功率受到多种因素的限制，以至于癌症实验性非人灵长类动物模型的研发更是鲜有报道。

广西医科大学~国家生物靶向诊治国际联合研究中心的赵永祥、黄勇、钟莉娉课题组长期致力于开发非人灵长类动物体内基因编辑新技术。该课题运用彩超引导经肝门静脉将CRISPR/Cas9系统导入食蟹猴的肝脏，实现直接对肝细胞的抑癌基因Pten和p53进行快速精准编辑，产生更接近于人类体细胞基因突变的原发并转移性肝癌食蟹猴模型，显著提高体内基因编辑的效率。该技术具有成功追踪靶基因的巨大潜力，并可以拓展至编辑更多致病基因，构建不同人类疾病模型，有望成为一种可行的强有力工具，势必大大加快新药的发现并节省经济成本。

通过动物伦理审查，该课题组已培育出这类模型的肝癌猴近十只，它们表现出类似人类肝癌的行为特征，为开展肝癌靶向诊断和治疗奉献了绝佳实验样本，也在真正意义上建成了世界首个肿瘤防治领域非人灵长类动物原发并转移肝癌猴模型。据悉，后续将对肝癌猴开展详细的肿瘤早期多模态成像技术研发，期待帮助科学家研制针对特定基因靶标的新药，为最终攻克人类癌症等重大疾病提供新途径。

该论文的第一作者为钟莉娉副教授和黄勇教授，焦解歌教授对本课题给予了悉心指导。本研究工作得到了教育部和广西科技厅等的经费支持。