让一个人接受死亡需要多久？认识抗MDA5阳性皮肌炎伴快速进展型肺间质病变

“判定一个清醒的年轻女性必将死亡，需要多久？让一个人接受死亡，需要多久？”这句话是笔者前几天看到的来自“急诊狼人”分享的病例。此病人所患的就是抗MDA5阳性皮肌炎伴快速进展型肺间质病变。短短几天，病人的肺部纤维化进展甚至超过了百草枯，短短三天，病人的病情已经失控。或许，有尊严的离开或许是最好的结局。

一起和笔者来认识这个疾病吧，愿大家都不会碰到这样的病人。

黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)，亦被称作IFIH 1(interferon induced with helicase C domain 1)，是RIG-1 (retinoic acid．inducible gene-I)样受体家族中的重要成员，在哺乳动物对RNA病毒感染的固有免疫应答过程中起重要作用，主要识别小核糖核酸病毒及长的dsRNA。

皮肌炎( dermatomyositis，DM) 是一种主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性结缔组织病，以不同程度的皮肤表现、对称性四肢近端肌无力为特征。特征性皮肤表现包括: 上眼睑或眶周的水肿性紫红色皮疹、Gottron征、甲周病变、“技工手”等。四肢近端肌受累时，可表现为抬臂、上下楼梯、蹲下或站起困难。除皮肤和肌肉外，还可出现肺部、消化道受累和/或关节表现。

间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)是造成皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多发性肌炎(polymyositis, PM)发生并发症和死亡的主要原因之一。DM和PM相关性ILD的临床特征和组织病理学表现具有特发性间质性肺炎的肺部病理学形式，包括非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)和急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonitis, AIP)。

抗MDA-5抗体阳性的ILD患者通常进展迅速，大剂量糖皮质激素、环孢素、他克莫司和环磷酰胺常规治疗无效。MDA5+患者主要的临床特点是皮疹典型、肺部受累严重而肌肉病变相对轻
微。

有研究报道，即使采用常规治疗，6个月时死亡率仍达到60%。通常需要免疫抑制联合治疗。如果病情仍不断进展，还可联合以下一种或多种疗法。

利妥昔单抗 — 有病例报告称，MDA-5抗体阳性的ILD患者在其他免疫抑制疗法治疗失败后使用利妥昔单抗病情得到改善。

托法替布 — 有研究报道，MDA-5阳性的ILD患者经常规免疫抑制治疗失败后使用Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂托法替布有效。一项开放性研究连续纳入了抗MDA-5抗体阳性的ILD患者，给予JAK抑制剂托法替布治疗(5mg、一日2次)，并与历史对照比较。历史对照组接受了糖皮质激素、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗。托法替布组和历史对照组的6个月生存率分别为100%(18/18)和78%(25/32，P=0.04)。托法替布组DLCO和HRCT结果也有所改善。

巴利昔单抗 — 巴利昔单抗是一种拮抗白细胞介素-2(IL-2)受体复合体α链(CD25)的单克隆抗体，因此可干扰T淋巴细胞的复制和B淋巴细胞的激活。一项病例系列研究纳入了MDA-5抗体阳性的无肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis, ADM)合并ILD患者，其使用泼尼松、环孢素和IVIG(2例)后ILD仍快速进展，加用巴利昔单抗的4例患者中有3例HRCT结果和肺功能得到改善，(巴利昔单抗的给药方案为一次20mg静脉输注，每7日1次，共2次)。第4例患者在首次输注巴利昔单抗3天后死于呼吸衰竭。尚不确定呼吸系统的改善是得益于加用巴利昔单抗，还是对泼尼松和环孢素的延迟反应。

其他疗法 — 有报告称加用其他免疫抑制疗法有效。一例抗MDA-5抗体阳性的ILD患者接受大剂量泼尼松、环磷酰胺和环孢素治疗后病情仍快速进展，直到开始血浆置换才停止恶化。4例ADM合并ILD患者中有2例在IVIG治疗后存活。

肺移植存在重度或进展性肺疾病的条件适宜患者(如，70岁以下且无共存疾病)可转诊到移植中心。一项小型病例系列研究中，5例患者因炎症性肌病相关ILD而接受肺移植；3例为双肺移植，2例为单肺移植。1年时生存率为100%，2年和5年时为75%。一例患PM的15岁女孩在接受双肺移植后9个月出现ILD复发。还有一例ADM患者肺移植成功的报道。

合并抗 MDA5+抗体、抗 Ro-52 抗体阳性及ILD的DM 患者，一方面可能因出现皮疹时病人未重视或症状不典型等原因延误诊断和治疗; 另一方面，因病情进展迅速、对治疗存在抵抗、目前治疗方法效果不确切等原因，导致该病预后差，患者死亡率高。

所以在临床工作中，应做好科普工作并重视抗MDA5 抗体的筛查及监测，注意血清铁蛋白、EBV 及HCMV-IgM 抗体的情况，做到早期诊断、早期干预、严防各种类型感染、积极免疫抑制剂及生物制剂联合等治疗，尽可能延缓病情进展并改善患者预后。