Thyroid：甲状腺癌治疗中的争议与共识

有关手术治疗范围和放射性碘 (RAI) 的适当使用的争议跨越了七年。现行指南是使用大量回顾性数据以百科全书的形式生成的。然而，事情的状态处于平衡状态，平衡的原因是多方面的，只有在更好地了解甲状腺癌的肿瘤生物学后才能展开。

2021年6月24日，美国甲状腺协会、欧洲核医学协会、欧洲甲状腺协会和核医学与分子成像协会就解决甲状腺癌治疗中的争议的三个关键议题发布了一份联合声明。该联合声明发表在美国甲状腺协会的官方杂志Thyroid上。

讨论了当前围手术期风险分层领域的争议和不断发展的概念。

传统的风险分层将术前评估、术中发现和术后早期检测中获得的预后临床病理信息整合到分期系统和风险类别中，目的是预测疾病特异性死亡率和疾病复发风险 。与美国癌症联合委员会 (AJCC) 第八版分期规则一致，初始手术治疗后前 4 个月内获得的所有术前、术中和术后数据均应纳入围手术期风险分层。手术范围和 RAI 治疗的需要基于定义的风险类别。虽然动态风险分层是持续的后续管理和治疗建议不可或缺的一部分，但本文重点介绍了指导初始建议的围手术期的风险分层。

现行标准：使用全面的围手术期临床病理数据进行风险分层

《ATA 甲状腺癌指南建议2015 》使用 2009 年 ATA 初始风险分层系统来预测随访期间发现结构性疾病的可能性。还提出了几个额外的预后因素以“进一步完善风险分层”[修改后的 2009 ATA 初始风险分层系统 ]。虽然认为考虑这些额外的次要（修正）因素可能会改善风险分层，但指南承认“将这些特定预后变量添加到 2009 年初始风险分层系统的增量益处尚未建立。

同样，第八版 AJCC 分期系统指出，多种次要临床特征可能有助于临床决策，而无需将这些次要因素整合到预后分期组定义中 。提倡这种非常个性化的风险分层患者管理方法的专家通常在经验丰富的多学科团队的背景下工作，因此拥有准确、详细和全面的信息可用于风险评估。

临床考虑：在缺乏完整、准确和详细的风险因素描述的情况下进行风险分层

我们回顾了 AJCC 分期系统的第八版和当前 ATA 结构性疾病复发分期系统的风险，以确定将患者准确分配到特定 AJCC 预后分期（I、II、 III 或 IV) 和 ATA 风险类别（低、中或高）（表 1）。然后，我们研究了对各种其他改变风险因素（次要风险因素）的完整了解将如何影响个体风险分层和临床决策。

表1:AJCC 分期系统的第八版和当前 ATA 结构性疾病复发分期系统的风险

主要危险因素

只有一小部分主要风险因素驱动了第八版 AJCC 分期系统和 ATA 初始风险分层。临床医生可以轻松获得这些基本信息，并可以访问标准组织学和手术报告。ATA 风险分层系统还包括对术后血清甲状腺球蛋白 (Tg) 的评估，将其作为对治疗变量的非常早期反应，该变量未作为 AJCC 分期系统中的分期标准。这些主要风险因素都不需要详细的组织学肿瘤描述或常规无法获得的功能/结构成像程序。因此，该主要危险因素的基本最低数据集应该可供各种实践环境中的患者和临床医生使用。因此，

次要修饰风险因素

第八版确实指出，可以将各种临床病理特征视为推荐作为临床护理一部分考虑的附加因素。这些包括受累淋巴结的位置（中央与侧颈）、受累淋巴结的数量、采样的淋巴结数量、最大受累淋巴结的大小、受累淋巴结内转移灶的大小、结外扩展、血管侵犯、术后血清 Tg、切除的完整性和组织学亚型。此外，评估诊断年龄对生存率影响的替代方法也可以进一步完善 AJCC 第八版风险估计 （表 1）。尽管具有临床相关性，但这些额外的临床因素均不用于修改基于基本危险因素分配的预后分期组（I、II、III 或 IV）。类似地，多种临床病理特征可用作二级修正风险因素，以进一步个性化 ATA 风险估计。

从实际的临床角度来看，当使用 2009 ATA 初始风险分层系统或修改后的 2009 ATA 初始风险分层进行评估时，大多数患者将被分配相同的 ATA 风险。所有被 2009 年风险分层系统归类为高风险或低风险的患者仍然属于经修改的 2009 年风险系统分配的相同风险类别。然而，一些被 2009 年风险系统归类为中等风险的患者将被移至修改后的 2009 年高危类别（具有广泛血管侵犯或最大转移淋巴结≥3 cm 的滤泡性甲状腺癌）或修改后的 2009类别（≤5 个转移性淋巴结，均<0.2 cm；甲状腺乳头状癌的包膜滤泡变异，以及分化良好的甲状腺滤泡癌，血管侵犯<4 个病灶）。

未来方向：整合分子治疗学进行风险分层

当前的甲状腺癌风险适应方法使治疗干预的强度与临床结果风险保持一致，包括手术治疗、随后的 RAI 治疗和促甲状腺激素 (TSH) 抑制治疗。这通常会导致对高风险患者采取更积极的干预措施，而对低风险患者采取较不积极的治疗。不幸的是，不能保证更积极的治疗一定会改善高风险患者的临床结果，或者相反，更简约的治疗一定对低风险患者有效。

分子治疗诊断学是指根据有关基因组改变及其功能蛋白质组表达的患者和肿瘤特异性数据选择适当的治疗干预措施，这些数据是 RAI 肿瘤生理学的主要决定因素。它有可能设计出针对患者的干预措施，包括手术治疗和 RAI 治疗。分子治疗学包括分子细胞学、分子病理学和分子成像。

“分化的”甲状腺癌在生物学和功能上都是异质的。甲状腺乳头状癌肿瘤生理学的途径及其对碘代谢的影响、形态学和驱动基因突变之间的相关性以及功能性甲状腺分化首先在癌症基因组图谱项目中进行了系统描述。

甲状腺乳头状癌包括几种肿瘤类型，这些肿瘤类型具有编码效应子的基因的互斥突变，这些效应子通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径发出信号。BRAF V600E占这些突变的60%，其次是RAS(15%) 和染色体重排导致 BRAF 或受体酪氨酸激酶的激酶结构域的非法表达，例如RET、NTRK和ALK (12%)。剩下的 13% 大多没有已知的驱动突变或离散的基因组畸变。

不同的突变与不同的形态变异、基因表达、信号传导和临床特征相关 。突变的BRAF V600E癌蛋白的表达对碘摄取、组织和保留所需的基因表达具有不同程度的抑制作用，导致 RAI 扫描的不同治疗诊断能力和对 RAI 治疗的反应。表征这种代谢损害的一个描述性术语是“放射性碘无差异”。RAS驱动的癌在 MAPK 输出中具有较少的畸变，因此，可以更好地保留其 RAI 亲和力。

癌症基因组图谱项目产生了一个单一的指标，称为甲状腺分化评分 (TDS)。TDS 是个体癌症功能分化的综合定量测量。某些类型的基因组改变在 RAI 代谢中具有更明显的紊乱，导致 TDS 水平不同。与分子谱和 TDS 相关的临床前和临床数据非常引人注目，并且越来越多地被视为临床决策的重要因素。

这些改变的分子谱的表型表达转化为具有治疗诊断重要性的功能特征。治疗诊断风险分层在手术治疗前开始，通过细针抽吸对可疑结节进行分子分析。在分子谱中加密的肿瘤生物学信息可以与临床特征相结合，以帮助确定初始手术治疗的程度（肺叶切除术与甲状腺全切除术）以及 RAI 治疗的适应症。

总结和结论：围手术期风险分层

传统的风险分层模型提供高度预测和预后信息，但缺乏治疗诊断价值。传统的风险分层系统可以通过结合具有治疗诊断能力的患者和肿瘤特异性分子谱来进一步完善，以优化患者特异性（个体化）治疗决策。

我们同意使用第 8 版 AJCC 系统来预测疾病特异性死亡率的初始分期，并应实施修改后的 2009 ATA 风险分层系统来估计结构性疾病复发。我们还同意将分子治疗诊断学明智地纳入主要框架，以指导分化型甲状腺癌 (DTC) 的初始患者管理决策。

原始出处：

A Joint Statement from the American Thyroid Association, the European Association of Nuclear Medicine, the European Thyroid Association, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging on Current Diagnostic and Theranostic Approaches in the Manageme