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STTT：卞修武院士等团队合作揭示新冠病毒引起神经症状的潜在机理

2023-01-08 iNature iNature 发表于陕西省

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严重的神经症状与2019冠状病毒病(Coronavirus disease 2019, COVID-19)有关。然而，尽管有嗜神经性感染的证据，但其形态学特征、病理性质及其在患者大脑中的潜在机制尚未被

严重的神经症状与2019冠状病毒病(Coronavirus disease 2019, COVID-19)有关。然而，尽管有嗜神经性感染的证据，但其形态学特征、病理性质及其在患者大脑中的潜在机制尚未被揭示。

2023年1月6日，中国科学技术大学/陆军军医大学卞修武、中国医学科学院/北京协和医院冷泠、陆军军医大学平轶芳与姚晓红在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）杂志在线发表题为“ COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy”的研究论文，该研究通过对COVID-19尸检脑的系统病理和蛋白质组学分析，确定了伴有单核细胞浸润和胶质细胞激活的COVID-19相关脑炎的分子特征。单核细胞浸润和小胶质细胞活化表明它们有可能成为COVID-19的治疗靶点。

总之，这项研究结果确定了COVID-19相关单核细胞脑炎(COVID-19-associated monocytic encephalitis, CAME)的组织病理学和分子特征，并提出了潜在的治疗靶点。

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2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的一种导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndromes, MODS)的系统性传染病。这种疾病在全球大流行已造成660多万人死亡，特别是在已有肺部和心血管疾病的老年人群中。尽管大多数COVID-19患者主要表现为呼吸道症状，但人们越来越多地认识到COVID-19患者有广泛的神经系统症状、表现和并发症。从轻度到重度的主要神经表现包括焦虑、抑郁、视力改变、行动障碍、四肢麻木、颤抖和肌痛，以及记忆、听力、味觉或嗅觉的丧失。急性轻、重度COVID-19发病后可出现一系列持续性症状，称为“长冠”，可累及包括中枢神经系统在内的多个器官。了解神经系统表现的病理性质和机制对于改善COVID-19的预后很重要。
 
此前关于COVID-19患者大脑神经病理改变的报道包括小胶质细胞结节、神经吞噬症、神经元损伤和内皮炎。由于缺血、出血、炎症和衰老，这些改变被认为是非特异性的。也有报道称，COVID-19患者微血管结构受损。在一部分患者中，白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-15和巨噬细胞炎症蛋白-1b (macrophage inflammatory protein-1b, MIP-1b)等几种细胞因子水平升高，并与血脑屏障(BBB)破坏相关25尽管尸检证据支持COVID-19患者存在脑炎和/或脑膜脑炎，但尚未对COVID-19相关的脑炎症与浸润免疫细胞进行全面分析。
 
此前的研究显示，COVID-19患者的脑组织中可能感染了SARS-CoV-2病毒。SARS-CoV-2病毒的神经嗜性已在小鼠和类器官模型中得到证实。有人提出SARS-CoV-2病毒通过轴突或脉络膜途径进入神经系统。然而，神经病理改变的严重程度与病毒载量无相关性。在患者脑实质特别是神经元和胶质细胞中检测SARS-CoV-2病毒仍存在争议。值得注意的是，严重的神经精神表现与大脑的轻微病理变化并不匹配。其他机制，如诱导的炎症和缺血反应以及其他合并症可能参与COVID-19脑病理的发病机制此前在6例COVID-19患者中观察到的与T淋巴细胞浸润相关的泛脑炎、“大面积颅内”和“全脑弥漫性点状出血”受到了质疑更好地理解脑损伤的分子机制将有助于开发治疗这种疾病的方法。
 
在这项研究中，研究人员通过免疫组化染色、电镜下超微结构检查和图像阈值法定量评估了9例COVID-19重症患者和9例年龄匹配的健康个体死后大脑的神经病理损伤和浸润炎性细胞。用定量蛋白质组学方法鉴定差异表达蛋白。组织病理学表现为神经吞噬、小胶质细胞结节、卫星现象、大面积水肿、局灶性出血、梗死及单核细胞浸润。
 
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图1. COVID-19大脑单核细胞浸润和广泛的小胶质细胞激活（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
 
进一步研究表明，COVID-19脑免疫染色显示小胶质细胞和星形胶质细胞广泛激活，血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)严重损伤，血管周围有不同程度的CD14+/CD16+/CD141+/CCR7+/CD11c+单核细胞浸润，偶尔有CD4+/CD8+ T淋巴细胞浸润。定量蛋白质组学分析结合生物信息学分析发现，与对照组相比，COVID-19患者大脑中主要参与免疫反应、自噬和细胞代谢的上调蛋白。大脑发育、神经保护和基底膜细胞外基质蛋白的表达下调，可能是由转化生长因子β受体和血管内皮生长因子信号通路的激活引起的。
 
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图2. 在COVID-19大脑中，与异常蛋白表达相关的神经元和髓鞘损伤（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
 
综上所述，这项研究将脑内的神经病理性质定义为COVID-19相关性单核细胞脑炎，其可能由无菌性血管周围和实质炎症、内皮细胞感染SARS-CoV-2、缺氧缺血脑病以及肺部微生物继发感染共同引起。
 
在过去的两年里，有几项研究报告了与COVID-19相关的大脑损伤。然而，脑炎/脑膜炎的存在和病因一直存在争议。以往报道的COVID-19脑膜炎和/或脑炎的诊断依赖于颈部僵硬、呕吐等临床表现、CT和MRI图像以及脑脊液中病毒RNA的PCR检测没有病理证据，直到COVID-19尸检发现大脑中的原始神经病理学结果有争议的病毒检测结果和未知的炎症病理性质促使我们进一步研究其机制。这些目前的结果揭示了伴有单核细胞显性脑炎和小胶质细胞激活介导的炎症损伤的come的病理性质。
 
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01291-6

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