J Hepatol：南京大学孙倍成/姜润秋/王频发现肝细胞癌中巨噬细胞极化的调控新机制

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肝细胞癌(HCC)肿瘤微环境中是不可或缺的。黄嘌呤氧化还原酶 (XOR)，也称为黄嘌呤脱氢酶(XDH)，参与嘌呤代谢、尿酸生成和巨噬细胞极化至促炎表型。然而，XOR在HCC相关TAMs中的作用尚不清楚。

2023年7月17日，南京大学孙倍成、姜润秋及王频共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“The XOR-IDH3α axis controls macrophage polarization in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现XOR-IDH3α轴控制肝细胞癌中的巨噬细胞极化。该研究发现在HCC TAMs中，XOR表达下调，并与患者生存呈正相关，这与肿瘤微环境(TME)的特征，特别是缺氧密切相关。

在肝癌小鼠 (Xdh^f/fLyz2^cre和Xdh^f/fClec4f^cre)中，该研究者发现单核细胞来源的TAMs 而不是Kupffer细胞中的XOR缺失促进了它们的M2极化和CD8⁺ T细胞衰竭，从而加剧了HCC的进展。此外，三羧酸循环受到干扰，α-酮戊二酸(α-KG)的生成在XOR缺失的巨噬细胞中增强。XOR通过与IDH3α催化位点 (K142和Q139)相互作用抑制α-KG的产生。IDH3α活性的增加导致TAM中腺苷和犬尿酸的产生增加，从而增强了TAM和CD8⁺ T细胞的免疫抑制作用。

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的癌症之一。据估计，到2025年，每年将诊断出超过100万例HCC。HCC的高发病率与多种危险因素有关，包括乙型肝炎病毒感染，过度饮酒，代谢性疾病，以及接触黄曲霉毒素等毒素。然而，由于缺乏早期诊断工具和传统治疗方法疗效不佳，HCC的5年生存率很低。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME的重要组成部分，可分为M1样(促炎)和M2样(抗炎)表型。M2样TAMs是TAMs的主要亚群，促进血管生成、肿瘤生长、免疫逃逸和治疗耐受。鉴于TAMs的促肿瘤作用，已有许多研究对TAMs的功能进行了调节。TAMs在乳腺癌、胰腺癌和肝癌中的研究使用了Lyz2^cre小鼠肿瘤模型(骨髓细胞谱系中靶向基因特异性缺失)。然而，在HCC的背景下，由于其高丰度，应考虑Kupffer细胞。它们在生理和病理条件下都起着关键作用。但是，大多数关于肝TAMs的研究并没有区分Kupffer细胞和单核细胞来源的巨噬细胞的作用，因为它们只评估了Lyz2^cre小鼠模型的HCC。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是嘌呤和尿酸代谢以及活性氧和活性氮生成过程中不可缺少的酶。它在痛风、肿瘤发生和器官缺血再灌注损伤等多种疾病中起主要作用。此外，异或是先天免疫系统功能的核心，并将其与适应性免疫系统联系起来。XOR通常被认为是M1巨噬细胞激活的启动子。它可以通过激活NLR家族pyrin domain containing 3 (NLRP3)上调巨噬细胞产生的IL -1β的产生。然而，XOR在HCC相关TAMs中的功能尚未阐明。

总之，该研究揭示了XOR-IDH3α轴在控制 TAM极化和HCC进展中的重要作用。肿瘤微环境的缺氧加重了TAMs的XOR损失。单核细胞来源的TAMs中XOR的缺失促进了HCC的进展，而常驻Kupffer细胞中则没有。这进一步导致单核细胞来源的TAMs通过增加α-KG的产生而增加M2-极化，这依赖于IDH3活性的增强。XOR无效的单核细胞衍生的TAMs 通过免疫抑制代谢物(包括腺苷和KYNA)促进CD8⁺ T细胞衰竭。考虑到过继转移模型的有效性，XOR- IDH3α轴可能是HCC免疫治疗的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.022