EAS方案联合夹心放疗的无静脉方案治疗早期NK/T细胞淋巴瘤III期研究结果
2023-05-21 聊聊血液 网络 发表于上海
ESA方案联合夹心放疗在早期鼻型NKTCL一线治疗中的疗效非劣于MESA方案联合夹心放疗，具有高效、低毒、给药便捷的优势，可在日间病房或门诊完成
ESA方案联合夹心放疗
对于NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL），以门冬酰胺酶为基础的强化化疗方案可显著改善 NKTCL 患者的预后，包括含甲氨蝶呤的SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷）、改良SMILE（mSMILE、地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、培门冬酶、依托泊苷）和MESA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松、培门冬酶）等。MESA 方案来源于 SMILE 方案，在中国广泛使用。
但血液学和非血液学毒性限制了强化化疗在早期鼻型 NKTCL 中的应用，考虑到门冬酰胺酶相关代谢物与早期 NKTCL 的临床反应显著相关，且甲氨蝶呤可能不会改变体外NK白血病/淋巴瘤细胞的生长，从 MESA 方案中删除甲氨蝶呤并开发了一种低强度、非静脉 ESA 方案用于门诊给药，仅包括肌内注射培门冬酶、口服依托泊苷和地塞米松（ESA方案）。
赵维莅教授团队牵头全国血液/肿瘤临床多中心协作组（M-HOPES）的27家中心，开展了一项III期、前瞻性、随机、多中心、对照研究，对比无静脉输注的ESA方案联合夹心放疗与MESA方案联合夹心放疗，结果两方案的ORR相似但前者安全性更优，作者认为ESA 联合夹心放疗是一种有效、低毒的非静脉方案，有望成为早期鼻型NKTCL新型一线治疗策略。研究结果近期发表于《The Innovation》。
纳入患者标准：年龄14-70岁；根据2008年世界卫生组织分类，新诊断、组织学证实为NKTCL；ECOG体能状态为0-2；Ann Arbor分期为IE-IIE，预期寿命至少为6个月。患者1:1随机进入ESA联合夹心放疗或MESA联合夹心放疗组。
ESA方案：21天/周期，给药四个周期（d1培门冬酶2500 IU/m2肌注，d2-4依托泊苷200 mg每日一次口服，d2-4地塞米松40mg每日一次口服）。MESA方案：21天/周期，给药四个周期（d1甲氨蝶呤1g/m2静滴24h给药，d2-4依托泊苷200mg口服，d2-4地塞米松40mg口服，d5培门冬酶2500IU/m2肌注）。甲氨蝶呤结束后 12 h 给予亚叶酸50mg，每 6h 1 次作为解救治疗。从第2天开始每天监测甲氨蝶呤浓度，直至浓度水平低于100 nmol/L。
2个周期后21天进行中期评估。CR、PR和 SD 患者然后接受放疗，而 PD 患者停止研究治疗。受累局部病灶2个周期后 21-35d 夹心放疗，剂量50 Gy。放疗后21-35天重新开始 ESA 或MESA。
主要终点为ORR，次要终点为2年 PFS 率、2年 OS 率和毒性。
患者
随机患者中，ESA 联合夹心放疗 (n=125) 组和MESA 联合夹心放疗 (n=123)组共248例患者接受了至少一个周期的分配治疗，组成改良的意向治疗 (mITT) 人群。符合方案 (PP) 人群包括225例患者（ESA [n=114] 或MESA [n=111]）（图1）。
中位随访47个月。ESA组和 MESA 组接受的化疗周期平均数分别为3.6和3.5。停止治疗原因包括：不良事件（ESA组8例 [6.4%]，MESA组11例 [8.9%]）、疾病进展（6例 [4.8%]，8例 [6.5%]）、患者决定（6例 [4.8%]，7例 [5.7%]）和医生决定（1例 [0.8%]，1例 [0.8%]）相关。两组之间的患者人口统计学特征和基线疾病特征平衡良好（表1）。
疗效
在 ITT 人群中，ESA组和 MESA 组中分别有111例 (88.8%) 和106例 (86.2%) 患者达到总缓解，ESA组的总缓解率非劣于MESA组（非劣效界值为-10%）。ESA 组中分别有100例 (80.0%)、11例 (8.8%)、3例 (2.4%) 和7例 (5.6%) 患者达到完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、病情稳定 (SD) 和疾病进展 (PD)，而 MESA 组中的相应比例分别为97例 (78.9%)、9例 (7.3%)、2例 (1.6%) 和11例 (8.9%) 。ESA 组和 MESA 组均有4例患者因不良事件导致治疗中止而无法评估。两组均未达到中位缓解持续时间（表2）。
ESA 组和MESA组的2年 PFS 率分别为85.5%和79.7%（风险比 [HR] =0.73；p=0.283）（图2A），2年 OS 率分别为92.0%和84.6%(95%CI，78.4-91.2)(HR=0.66；p=0.192)（图2B），ESA组和MESA组的生存相当。ESA 组2例 (1.6%) 患者和 MESA 组3例 (2.4%) 患者在治疗期间发生中枢神经系统进展。17例患者复发，两组中 CR 患者的复发率相似（表2）；15例为全身复发，2例为野内复发。
符合方案集（PP）分析和敏感性分析的结果与 mITT 分析一致。PP 分析中ORR (ESA vs. MESA) 的绝对率差异为4.7%，敏感性分析中为0.6%（表2），因此符合非劣效性标准。在 PP 分析中，ESA组的2年 PFS 率为87.7%，MESA组为79.3% (HR=0.62；p=0.122)，绝对率差异为8.4%（非劣效性p值<0.001）（图2C）。ESA 组的2年 OS 率为94.7%，MESA组为84.7% (HR=0.52；p=0.066)，绝对率差为10.0%（图2D）。此外对方案修订后入组的患者 (n=242) 进行的敏感性分析结果与主要分析一致。
安全性
几乎所有患者均发生了所有级别的不良事件（ESA联合夹心放疗为92.8%，MESA联合夹心放疗为100%）（表3）。
ESA 组42例 (33.6%) 患者和 MESA 组81例 (65.9%) 患者发生≥3级不良事件。ESA 组发生率低于 MESA 组的≥3级不良事件包括白细胞减少 (14.4% vs. 42.3%)、中性粒细胞减少 (29.6% vs. 60.2%) 和化疗相关粘膜炎 (0% vs. 4.1%)。ESA 组3例患者 (2.4%) 和 MESA 组7例患者 (5.7%) 发生重度感染，这与 MESA 组中性粒细胞减少症的发生率更频繁相关。2例患者因 MESA 相关重度粘膜炎而中止治疗。两组间发生率相似的≥3级不良事件包括贫血、血小板减少、ALT/AST升高、高胆红素血症、恶心和急性胰腺炎。两组均有2例患者出现重症急性胰腺炎。ESA 组3例患者因不良事件死亡（1例死于急性胰腺炎，1例死于肺炎，1例死于脓毒症）；MESA 组中5例患者因不良事件死亡（1例急性胰腺炎、2例肺炎和2例败血症）。ESA 组中仅21例 (16.8%) 患者发生2级脱发，而MESA 组为106例 (86.2%) 。
事后分析
事后分析发现，mITT和 PP 人群亚组中两组的 ORR 相似（图3）。在 mITT 人群患者中进行 PFS 和 OS 的单变量分析，未发现性别、年龄、美国东部肿瘤协作组 (ECOG)、Ann Arbor分期、局部肿瘤侵袭、乳酸脱氢酶、Ki67、IPI、PINK-E、CA、列线图修订的风险指数（NRI）、分子学分型或治疗组亚组的显著差异。B 症状和 EBV DNA 阳性可预测 OS 较差，EBV DNA 阳性也是无应答（最终评估时为SD/PD）和2年 PFS (PFS24) 的不良因素。NRI 低危患者估计5年 PFS 和 OS 率分别为79.7%和84.3%，NRI中/高危患者分别为79.1%和82.5% (PFS，p=0.584；OS，p=0.487)。
这项首次也是最大的前瞻性、多中心、随机对照、III期研究表明，早期鼻型NKTCL可通过 ESA 联合夹心放疗进行有效治疗。ESA 联合夹心放疗和 MESA 联合夹心放疗的ORR、2年 PFS 和 OS 率相似；但ESA联合夹心放疗的毒性率明显更低，且为非静脉给药。
总的来说，ESA方案联合夹心放疗在早期鼻型NKTCL一线治疗中的疗效非劣于MESA方案联合夹心放疗，具有高效、低毒、给药便捷的优势，可在日间病房或门诊完成，为患者提供了一种新的抗代谢靶向治疗模式。针对难治复发的患者，尚需进一步探索其他新型免疫或靶向治疗策略。
参考文献
Huijuan Zhong, Shu Cheng, Xi Zhang,et al. Etoposide, dexamethasone, and pegaspargase with sandwiched radiotherapy in early-stage natural killer/T-cell lymphoma: A randomized phase III study.Innovation (Camb) . 2023 Apr 13;4(3):100426. doi: 10.1016/j.xinn.2023.100426. eCollection 2023 May 15.
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