基于自噬相关机制的抗肿瘤治疗中的氯喹和羟氯喹

药物再利用，也称为“重定向”或“再利用”，是对已知和已建立的化合物的新用途，用于新的治疗适应症。药物重定向提供了识别罕见疾病治疗药物的机会，包括某些类型的癌症。此外，除了降低与新药开发相关的风险和供应之外，它还可以节省时间和金钱并提高生产力。此外，药物发现和商业可用性之间的距离缩短了，因为以前的记录允许访问药效学、药代动力学、毒性、药物相互作用和临床数据库。

除了疟疾，目前，氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）是用于缓解类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征 和结节病。它们被列入世界卫生组织的基本药物清单，作为卫生系统所需的安全有效药物。2014 年，HCQ 在印度被批准作为三线或四线药物治疗 2 型糖尿病，考虑到它与代谢综合征相关的全身性疾病的有益副作用以及更好地控制动脉粥样硬化、高血糖和高脂血症。特别是，CQ 和 HCQ 也被广泛报道为潜在的抗癌剂。

尽管 CQ 和 HCQ 抗癌作用的确切机制尚不完全清楚，但提出了一些机制。其中，自噬的抑制被讨论最多并被接受。自噬是哺乳动物系统中细胞自我降解的一种众所周知的进化机制，以响应不同的刺激/压力，包括食物剥夺、高温、缺氧和异生物质。

氯喹和羟氯喹是最常用的缓解急慢性炎症性疾病的药物. 此文研究者综述了 CQ 和 HCQ 在基于自噬机制的抗肿瘤治疗中的应用。这些分子在初始阶段破坏/中断自噬体-溶酶体融合并增强化疗药物的抗增殖作用。当用作抗癌临床试验的辅助选择时，它们对化学疗法的致敏作用。然而，人类相关的 MDR 基因也面临着产生化学或放射抗性的风险，因为癌细胞能够很好地从消化液泡中抛出 4-氨基喹啉。

总之，氯喹和羟氯喹会导致酸性囊泡细胞器的积累并中断自噬体-溶酶体的融合。这至少部分解释了它们在抗癌临床试验中用作辅助选择时化学疗法的致敏作用。此外，它们还具有与自噬无关的抗肿瘤机制，包括细胞凋亡和坏死性凋亡以及免疫调节/抗炎特性。

参考文献：Ferreira PMP, Sousa RWR, Ferreira JRO, Militão GCG, Bezerra DP. Chloroquine and hydroxychloroquine in antitumor therapies based on autophagy-related mechanisms. Pharmacol Res. 2021 Jun;168:105582. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105582. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33775862.