应对肝素诱导的血小板减少症，你准备好了吗？
2012-06-28 王丽 中国医学论坛报
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素治疗的常见并发症。有资料显示，美国因各种原因接受肝素抗凝治疗的患者中，HIT发病率为0.1%～5%，其中约50%的HIT患者有合并血栓形成的风险，病死率可高达10%～30%。 肝素是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期的首选抗凝药物，而与此密切相
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素治疗的常见并发症。有资料显示，美国因各种原因接受肝素抗凝治疗的患者中，HIT发病率为0.1%～5%，其中约50%的HIT患者有合并血栓形成的风险，病死率可高达10%～30%。
肝素是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期的首选抗凝药物，而与此密切相关的HIT却并不为大多心脏介入医师了解。北京大学第三医院郭丽君教授、江西省人民医院洪浪教授和天津市第一中心医院夏大胜教授对肝素诱导的血小板减少症发病机制、临床表现、预防与治疗分享他们宝贵的HIT诊疗经验，期望能对您有所助益。
 郭丽君教授 |
HIT由肝素相关免疫介导所致，主要与应用高分子量肝素（普通肝素）有关，可使血小板较基线值减少50%及以上。其特点为实验室检查表现为血小板减少，而主要并发症并非出血性疾病，而是病理性血栓形成，动脉血栓栓塞发生率极高。这一特点也是HIT与其他药物所致血小板减少症的重要鉴别点。 |
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多种肝素制剂均可引发HIT，接受普通肝素（UFH）治疗的患者HIT发生率高达5%，接受低分子量肝素(LMWH)的患者也有1%会发生。HIT的发生与治疗剂量、药物来源（来源于牛血清UFH的危险性远高于猪血清以及患者的基本情况有关。 |
 夏大胜教授 |
分型和临床表现
洪浪教授等 肝素诱导的血小板减少症分为Ⅰ型和Ⅱ型。
Ⅰ型为非免疫性反应，血小板数量轻度减少，持续时间短，可自行恢复，常无临床症状。
Ⅱ 型是由肝素-血小板因子4抗体介导的免疫反应，可出现严重的血小板减少和血栓形成，对患者构成致死性威胁，需要及时诊断和治疗。
HIT通常发生在首次接受肝素治疗后6～14天，停用肝素3～7天血小板数量可逐渐恢复正常。HIT是使用肝素后严重的并发症，应对其有高度的认识和警惕。严密监测、早期发现、及时治疗，尽量减少患者的风险。
夏大胜教授等HIT的急性反应有寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘，一般不超过24小时。HIT 有约50%的风险会导致反常的高凝状态，从而引发一系列并发症，如深静脉血栓（DVT）形成、肺栓塞（PE）、大脑硬膜血栓、心肌梗死和卒中。动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位，导致卒中、四肢缺血或器官缺血、梗死。深静脉血栓形成是HIT更常见的并发症，多见于下肢深静脉与肺动脉，静脉与动脉血栓栓塞之比为4：1。
部分患者局部注射部位可出现痛性红斑或皮肤坏死。血小板数量严重降低可以出现出血并发症，但多数严重HIT患者在出现严重出血之前已死于血栓并发症，因此HIT 患者出血少见。
发病机制
夏大胜教授等 肝素诱导的血小板减少症（HIT）发病机制比较复杂。
血小板因子4（PF4）是人体内正常存在的一种能抑制肝素抗凝活性的物质，通常存在于血小板α颗粒内，含70个氨基酸，属β趋化因子家族，可能参与炎症反应、血管形成、巨核细胞生成、凝血与止血等。PF4的C端含高浓度赖氨酸残基，而肝素分子带大量负电荷。
当循环中出现肝素样化合物时，PF4即以高亲和力与之结合，形成肝素—PF4 （H-PF4）复合物。形成H-PF4后肝素则失去活性，这是体内肝素失活的途径之一。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后，构象均发生改变，PF4构象变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白（通常是IgG，少数情况下是IgA或IgM）直接与H-PF4作用形成IgG-H-PF4复合物。该复合物结合到血小板膜受体上，引起大量血小板激活和聚集及血小板数量下降。血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加。活化的血小板与凝血因子相互作用最终导致血栓形成。
诊断
郭丽君教授等 实验室检查包括功能性检测和非功能性检测方法。前者包括血清素C释放试验（SRA），肝素诱导的血小板激活实验（HIPA），血小板聚集试验（PAT），但假阴性率较高。非功能性检测方法则主要指抗肝素—PF4复合物特异性抗体的酶联免疫吸附试验，该方法的敏感性较高，但特异性较低。近些年来，也有研究采用流式细胞学技术来筛选HIT。
夏大胜教授等 尚无可靠确诊方法，主要根据临床表现结合HIT抗体检测确诊。有人提出以下确诊条件：① 应用肝素前，血小板计数正常（＞120×109/L）；② 应用肝素后血小板进行性降至＜（60 ~ 100）×109/L或较应用前下降≥50%；或血小板计数较应用肝素前下降≥30%，并伴有急性血栓形成；③ HIT抗体阳性；④ 停用肝素后血小板计数恢复正常；⑤ 排除其他引起血小板减少的原因。
HIT很少一开始就得到明确诊断，且HIT抗体检测并不是每个医院常规开展的检验项目，确诊HIT有一定难度。因此，治疗建议应针对HIT抗体检测呈阳性的确诊患者和高度可疑的HIT患者。
治疗和预防
洪浪教授等 首先要停用肝素，同时加用其他抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定等，亦可选用磺达肝癸钠和达那肝素。
华法林早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重患者高凝状态，并可导致皮肤、肢体坏疽形成，应避免在HIT早期使用。华法林必须与直接凝血酶抑制剂等药最少重叠5天。直接凝血酶抑制剂等应待血小板计数恢复至一个稳定平台，且INR达到治疗目标范围2天后，再予停药。
夏大胜教授等 直接凝血酶抑制剂（DTI）如阿加曲班、来匹卢定和比伐卢定等，分子结构与肝素类药物完全不同，不会诱发HIT，抗凝效果与普通肝素（UFH）相似，且可根据激活部分凝血活酶时间（APTT）或激活全血凝固时间（ACT）来调整抗凝强度，可作为肝素类药物的替代抗凝剂。但这些药物目前在国内尚难以获得。
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