ASCO2022：里程碑式突破！DESTINYBreast04结果显示，T-DXd对HER2-低表达mBC安全有效！

约有55%的转移性乳腺癌（mBC）通常被归类为HER2阴性，表达低水平的HER2（根据ASCO/CAP 2018指南，IHC 1+或IHC 2+/ISH−），总体而言，这些患者在主要治疗期间进展后的靶向治疗选择有限，最常接受单药姑息性化疗。

具体而言，对于HR+/HER2-转移性疾病患者，内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合治疗的中位有效时间约为2年，之后通常会出现耐药。真实世界数据表明，在转移性疾病背景下，CDK4/6抑制剂和化疗后给予全身治疗的无进展生存期低至4个月。对于HR-/HER2-转移性疾病患者，可用的靶向药物很少，特别是对于无致病性BRCA突变或无PD-L1表达的肿瘤患者。

DESTINYBreast04 （NCT03734029）是第一项对HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者接受T-DXd或医师选择化疗方案（TPC）的有效性和安全性进行了比较的III期临床研究。

在这一项随机、多中心、开放标签III期研究中，共557例HER2低表达mBC患者，按2：1比例被随机分至2组：T-DXd 组（5.4 mg/kg）或TPC组（卡培他滨、艾力布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。研究的主要终点是 HR+ mBC患者的无进展生存期（PFS）。关键次要终点为包括完整分析集（FAS；HR+/−）中BICR的PFS和HR+ mBC和FAS患者的总生存期（OS）。其他终点包括客观缓解率、缓解持续时间、安全性以及HR- mBC患者的探索性分析。

截至2022年1月11日，中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。

在PFS数据方面，与TPC相比，T-DXd

在HR+队列中，使疾病进展或死亡风险下降49%（中位PFS：10.1个月 vs 5.4个月；HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001）

在所有患者中，使疾病进展或死亡风险下降50%（中位PFS：9.9个月 vs 5.1个月；HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001）

在HR-队列中，使疾病进展或死亡风险下降54%（中位PFS：8.5个月 vs 1.9个月；HR=0.46，95% CI：0.24-0.89）

在OS数据上，与TPC相比，T-DXd

在HR+队列中，使死亡风险下降36%（中位OS：23.9个月 vs 17.5个月；HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003）

在所有患者中，使疾病进展或死亡风险下降26%（中位OS：23.4个月 vs 16.8个月；HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001）

在HR-队列中，使疾病进展或死亡风险下降52%（中位OS：18.2个月 vs 8.3个月；HR=0.48，95% CI：0.24-0.95）。

在安全性方面，T-DXd和TPC患者分别有52.6%和67.4%的患者发生≥3级的治疗相关不良事件。T-DXd患者中有45例（12.1%）出现药物相关性肺间质性疾病（ILD）/肺炎，而TPC组则为1例（0.6% ）。

综上，该研究结果表明，对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd与医师选择化疗方案相比，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。

关于T-DXd

T-DXd是阿斯利康和第一三共联合开发的创新抗体偶联药物。与靶向HER2的抗体疗法相比，T-DXd不需要通过抑制HER2活性产生疗效，肿瘤细胞上表达的HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号，这让它可能在HER2表达水平更低的肿瘤中产生效果。

这款创新ADC使用了第一三共称为DXd ADC的技术平台，在ADC的细胞毒性药物和连接子上作出了多种技术创新。比如与抗体偶联的DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且这一细胞毒性载荷具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。

原文来源：

Novel Antibody-Drug Conjugate Doubles Progression-Free Survival in Metastatic Breast Cancer With Low HER2 Expression Levels. Retrieved June 5, 2022, from https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/novel-antibody-drug-conjugate-doubles-progression-free.