iPS或颠覆通用CAR-T供体来源的问题

前不久，清华细胞研究所张明徽博士研究团队发表在Scientific Reports上的最新研究成果【Scientific Reports. 2015;5:14124】证实，免疫系统里还有一种特殊杀伤细胞---NKT，它是免疫系统中的特种兵，它的数量稀少，只占到免疫细胞的百分之一。这是团队NKT系列研究的第一个成果，也是首次曝光这种神秘细胞。该项研究首次提出免疫系统具有抗原特异性主动负相调节的能力， NKT可以通过快速杀伤、清除带有抗原的DC，实现对特异性免疫反应的及时、快速、有效和精准的主动调控，防止全体出现免疫过激，造成免疫损伤。这种强悍的细胞对病毒感染的病变细胞和肿瘤细胞，也可能会展示巨大的杀伤威力。

部分内容参考清华细胞治疗公众号

张明徽博士

国内第一个抗肿瘤树突状细胞疫苗（2002年）的主创者之一。他带领清华大学团队致力于肿瘤免疫学的研究和技术转化，历经八年的系统研究，发现了CD8 NKT细胞亚群的双向抗肿瘤效应，并建立了CD8 NKT细胞的大规模扩增体系。

张博士新的NKT细胞治疗技术革命风波未平，日本的科学家又折腾出一个逆天的NKT新技术。

2016年2月9日，来自日本京都大学的Shuichi Kitayama等人在国际著名杂志《cell》子刊《Stem Cell Reports》上发表重要论文成果，他们可以将Vα24不变的自然杀伤T（iNKT）细胞通过基因重编技术转化成为iPS细胞（诱导多能干细胞），随后再将这种iPS细胞再分化成为表现其它类型特性的重编程iNKT细胞，这些新编程的人类iNKT细胞在体外通过IL-7 / il-15-based优化细胞因子组合的扩增，具有很强的细胞增殖和IFN-γ的分泌能力，还能诱导树突状细胞的成熟和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和NK细胞的活化，表现出对癌细胞的很强的杀伤作用等。iNKT 细胞具有提高防御、攻击癌症和病原体细胞的机能，可支撑人体的免疫力。 但是人体内的iKNT细胞很少，癌症患者的KNT细胞还会再减少，所以Shuichi Kitayama通过iPS成功的解决了细胞扩增数量的问题。

图片源于Stem Cell Reports，Volume 6, Issue 2, 9 February 2016, Pages 213–227

其实早在2015年4月22日，日本理化学研究所的谷关名彦等人及千叶大学附属医院的研究小组就利用IPS细胞成功制出NKT抗癌免疫细胞，IPS细胞诱导扩增出了大约5000万个NKT细胞，预计2018年（平成30年）进行以舌癌（舌头的癌症）及脸部和嗓子等处的癌症为对象，将NKT胞移植入患者体内进行临床治疗的研究计划。谷关名彦称：“如果能通过此方法使体内扩散的癌细胞变小，那么将会减轻手术时的负担。因此会努力让更多的癌症患者接受到先进的治疗方案。”

IPS是个什么鬼？翻译成中文就叫可诱导的多潜能的干，加上cell就是可诱导的多潜能的干细胞。哈哈，字面上是这么理解。

（图片源于网络）

 诱导多能干细胞（induced pluripotentstem cells, iPS cells），又称作诱导多功能干细胞，是一种具有分化成三个胚层（内胚层、中胚层、外胚层）能力的全能干细胞。IPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表现遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力等方面都与胚胎干细胞等同。IPS细胞拥有与胚胎干细胞同等的全能性，能分化成机体内各种组织器官细胞，从而能发育成胚胎干细胞分化的脑，心脏，血管等220多种组织。最初是日本科学家山中伸弥（ShinyaYamanaka）于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2,Klf4 和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型。随后世界各地不同科学家陆续发现其它方法同样也可以制造这种细胞。 2012年10月8日，John B. Gurdon 与 Shinya Yamanaka 因此获得诺贝尔生理学和医学奖。

这位日本牛人的研究历程是，从24个基因筛选，不断的减少备选，不断的组合，找到4个基因（Oct4, Sox2,Klf4 和c-Myc），转染成体的细胞，让细胞表达这些基因，于是成体细胞的表达系统被再编程，出现了伟大的胚胎干细胞样的细胞，具有分化成各类细胞的潜能，可以得到生殖系嵌合的嵌合体。对很多疾病的治疗，给人们带了希望，因为iPS克服了免疫排斥，解决了细胞来源量的问题，关住了那些用社会伦理，抵制破坏胚胎取得干细胞的舆论的嘴！这真的是一个飞跃。所以获得诺贝尔奖也是实至名归。

山中伸弥（Shinya Yamanaka）

1962年出生于日本大阪府，日本医学家，毕业于大阪市立大学。现任京都大学IPS细胞研究所所长，美国加州大学旧金山分校教授及下属的格拉德斯通研究所高级研究员 。2012年，山中伸弥获得诺贝尔生理或医学奖。

好，今天的脑洞大开从这里开启，我的脑海里已经浮现了几个画面，太美不忍直视。哈哈。。。首先看看下面的新闻：

2013年，5月份，东京大学教授中内启光领导的研究小组在美国医学杂志《分子治疗》上报告说，他们成功利用诱导多功能干细胞(iPS细胞)在老鼠体内培育出造血干细胞，且将其移植到其他老鼠体内后，仍能成功造血。该成果为白血病等疾病的治疗提供了新希望。

研究人员首先从老鼠尾巴上提取细胞培育出iPS细胞，然后与促进iPS细胞向造血干细胞转变的物质一起移植回老鼠体内。约3个月后，研究人员在老鼠骨髓中发现了由iPS细胞生成的造血干细胞，并确认其能正常发挥造血功能。研究人员指出，如果能找到一种新方法，即利用人的iPS细胞在正常人体内培育出造血干细胞，然后移植到白血病等患者体内，那么就有可能开发出能替代骨髓移植的新疗法。

新闻部分内容源于网络

先不要捉急，我们再看看另外的一个技术。

Cellectis是异体T细胞治疗平台领跑者，其通过TALEN 技术敲除了CAR-T细胞的TCR和CD52基因，在达到消除组织相容性问题。

2015年11月6日，Cellectis的异体CAR-T疗法向前迈出重要一步。一例11个月大难治性白血病女婴使用该公司UCART19疗法2个月后获得完全缓解，Cellectis股价当天上涨超过20%。2015年12月7日ASH2015年会上，Cellectis详细展示了这一治疗过程。如果异体CAR-T最终可行，单例治疗价格可能下降到5-10万美金，生产效率也会大幅提升，CAR-T疗法领域也将迎来变革。

异体T细胞是CAR-T制备难题的一个很好的解决办法，而解决这一问题最好的办法就是基因编辑。所以各大巨头都在寻求基因编辑公司的合作。

新闻部分内容源于博生吉公众号

前面说NKT难扩增的问题，这里是CAR-T细胞自体的细胞扩增和个体化无法规模化。这一切在今天来说好像都不是问题了，Cellectis的Universal CAR-T通过基因编辑敲除关键GVHD的影响因素，但是还会面临众多供体和安全性的问题。那么今天我们通过iPS来诱导T细胞用于免疫治疗应该是可行的，上文说了，iPS可以诱导成造血干细胞，iPS克服了免疫排斥，解决了细胞来源量的问题，胚胎取得干细胞的社会舆论和伦理等问题，iPS也成功的诱导出了iNKT细胞，那么iPS通过成体细胞诱导成iPS，再定向诱导成造血干细胞，再分化成T细胞用于CAR-T细胞的来源，貌似解决了很多问题。

不知道这种想法会不会被各位专家喷击，哈哈。今天就策到这里，欢迎各位朋友来这里探讨CAR-T细胞治疗的技术研发。记住，我们要学着去颠覆，这样科技才能进步。

下面是图片赏析