吴永健：ESC经导管去肾神经支配术专家共识解读
2013-08-23 Medlive 国际循环网
作者：何喆 吴永健（阜外心血管病医院） 经导管肾去神经支配术（renal denervation，RDN）是一种新兴技术，可显著且安全地降低顽固性高血压患者交感神经活性以及血压水平。经过几年的发展，结合多个临床试验结果的公布，2013年欧洲心脏病学会（ESC）及欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）专家组联合制定《ESC经导管去肾神经支配术专家共识》，从病理生理学、有效性及安全性的临床
作者：何喆 吴永健（阜外心血管病医院）
经导管肾去神经支配术（renal denervation，RDN）是一种新兴技术，可显著且安全地降低顽固性高血压患者交感神经活性以及血压水平。经过几年的发展，结合多个临床试验结果的公布，2013年欧洲心脏病学会（ESC）及欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）专家组联合制定《ESC经导管去肾神经支配术专家共识》，从病理生理学、有效性及安全性的临床研究进展、技术操作、患者选择、效益分析以及降压外潜在获益等方面进行论述，为介入医师及相关医务人员提供指导。本文重点就RDN的临床应用进行粗浅解读。【原文下载】
1. RDN患者选择
1.1 顽固性高血压
根据以往证据，入选RDN的受试者均为严重的顽固性高血压患者，即已使用≥3种最大或耐受剂量的降压药物（其中包括利尿剂），收缩压仍＞160 mm Hg，（糖尿病患者收缩压＞150 mm Hg）。诊室血压较高的患者需行动态血压检查以排除假性高血压。假性顽固性高血压特别见于诊室血压总是高于诊室外血压的患者（平均日间血压＜135 mm Hg）。在进行RDN前，应由专业中心的高血压专家对患者进行评估，药物治疗优化以及生活方式确认应作为病情评估的一部分。需要注意的是，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如醛固酮、依普利酮对顽固性高血压患者特别有效，但鉴于这类药物的长期安全性考虑，特别对于伴有肾功能下降并已经使用肾素血管紧张素系统（RAS）阻滞剂的患者，MRA无效才考虑行RDN的建议有待考察。继发性高血压，包括肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症，必须依次排除。
在筛查确定顽固性高血压患者后，还需对患者可行RDN的资格进行核实。基于Symplicity研究排除标准，以下患者应排除以确保RDN操作安全：既往肾动脉介入治疗（球囊成型或支架植入）、肾动脉粥样硬化斑块（定义为肾动脉狭窄＞50%）、多支主肾动脉、肾动脉直径＜4 mm或长度＜20 mm。尽管RDN对于中、重度慢性肾病患者安全有效，但行RDN的患者仍应保留一定肾功能（eGFR≥45 ml/ min/1.73 m2）。此外，药物不良反应强烈或多药抵抗也应作为进行RDN的需考虑因素之一。图1为目前推荐的RDN筛查流程。
图1 RDN筛查流程
1.2降压外其他获益
RDN除降血压外的其他应用多处于预实验阶段，包括糖代谢、心脏形态及功能改变、心律失常、心力衰竭、终末期器官损伤等交感神经过度激活性疾病。
1.2.1 糖尿病和胰岛素抵抗
交感神经系统过度激活是胰岛素抵抗、代谢综合征的重要原因，与中心性肥胖以及进展为糖尿病风险相关。同时，胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存在也会进一步激活交感神经系统。在一项研究RDN对顽固性高血压患者糖代谢影响的预实验中，RDN术后3个月，空腹血糖、空腹胰岛素和糖耐量实验2小时后血糖浓度均显著降低，胰岛素敏感性显著提高，而对照组无明显改变。另一项针对阻塞性呼吸睡眠暂停综合征患者的实验也验证这一结论。在个案报道中，1例心力衰竭合并糖尿病患者，已采用强化胰岛素治疗4年，在RSD术后6个月，减少并最终停止胰岛素治疗。2例多囊卵巢综合症--表现为肥胖、血压升高、胰岛素抵抗的患者，RSD后3个月在体重无明显减轻情况下，胰岛素抵抗显著改善。关于RDN对糖代谢影响持续的时间以及针对糖尿病患者的效果还需进一步研究。
1.2.2 心脏效应
合并左室肥厚的顽固性高血压患者行RSD后1月和6月时血压显著下降，左室质量、射血分数等参数也明显改善。6例血压未显著改善（下降≤10 mm Hg）患者中，5例也出现左室肥厚逆转，提示其改善左室肥厚的作用独立于降压效果。首个将RSD应用于慢性心力衰竭研究的初步结果显示，患者RSD术后6个月六分钟步行距离较术前显著增加，心力衰竭症状得到改善，而血压、肾功能没有变化，也没有引起有症状的血液动力学改变。多中心随机对照研究RE-ADAPT-CHF将在100名慢性心力衰竭患者中进一步证实RDN的效果，并提供更多信息。
1.2.3 慢性肾病
大量证据表明，交感神经兴奋是慢性肾病的特征，导致高血压及肾脏功能的进行性下降。在Symplicity HTN试验中，肾功能不全（eGFR＜45 ml/ min/1.73 m2）患者被排除，但一个纳入15名中、重度慢性肾病（平均eGFR 31 ml/ min/1.73 m2）的研究显示，RDN 6个月后血压降低而GFR没有恶化，提示RSD在中、重度肾功能不全患者中应用的可行性。
1.2.4 心律失常
自主神经系统也参与部分心脏电生理调控，包括变时、变传导效应，窦房结去极化速率以及房室传导。RDN可显著降低顽固性高血压患者静息心率、延长PR间期，且基础心率和心率变化与血压下降程度无关。两例RSD治疗慢性心力衰竭伴持续埋藏式心律转复除颤器（ICD）电风暴病例，术后室性心律失常均显著减少，随访6月几乎无心室颤动和室性心动过速再发。而RDN联合单纯肺静脉隔离术（PVI）治疗，相比于单纯PVI组，不仅降压效果显著，还显著减少顽固性高血压伴顽固性心房颤动患者消融术后1年的心房颤动复发率。因此，RDN在心律失常领域的作用值得开展更多研究，但目前由于证据不足，该领域应用尚不能作为常规建议。
1.2.5 高血压终末期器官损伤
脉搏波反射和脉搏波速度是反映动脉僵硬度的指标，并与高血压患者心血管事件风险及死亡率相关。RDN显著降低中央脉压，从而降低脉搏波速率提示的血管外向重构效应，对基线血管僵硬程度高的患者尤为明显。蛋白尿是早期高血压肾损伤的指征，并被认为是高血压终末期器官损伤。随访6个月后发现，RDN可减少研究对象中显性白蛋白尿和微量白蛋白尿的人数。
2. 操作技术
2.1 一般操作
共识建议至少1名高血压病专家全程参与治疗及筛查过程。为避免并发症发生，介入操作应由参加过介入操作培训并且能够处理可能并发症的心血管介入医师或血管科医师实施。
射频消融过程中必须使用镇静止痛药物（如咪达唑仑、吗啡、瑞芬太尼、芬太尼、异丙酚）。在某些国家，麻醉医生须全程参与。在术中需及时监测血压、心率、氧饱和度等重要体征。射频消融引起的肾动脉水肿和/或痉挛可通过动脉内使用硝酸甘油或维拉帕米缓解。以上处理无效时，血管痉挛可能会持续整个操作过程，但通常可在术后数小时内消失。整个消融持续约45～60分钟。
值得注意的是，血压很少在术后立即发生改变，通常需数周至数月才会出现显著的血压下降，提示逐步缓慢的交感神经再调节的发生。患者及主治医师应提前了解以避免对手术即刻效果的不现实期待。此外，还应向患者告知RDN作为一种新治疗方法，主要用于改善药物抵抗的顽固性高血压患者血压控制，RDN不可能显著减少大部分患者的药物负荷，并且也不能治愈高血压病。
近期研究表明，射频消融能量可导致短暂的内皮脱落、细胞肿胀、组织凝固以及栓塞形成。尽管缺乏对照数据，这些现象提示有必要给予抗血小板药物治疗（术中阿司匹林250mg 静脉注射，术后75-100mg/d持续四周以上）。
术后规律复查有利于即刻和长期评估RDN效果，并为这种新技术的发展和改进提供更多数据。表1为RDN术后建议进行的相关检查。
表1 RDN术后建议进行的相关检查
2.2 技术发展
目前已有超过65家公司投入RDN导管的研发。新RDN导管的发展趋向于更小直径、更短消融时间、更少操作动作、合适尺寸以适应所有导管减少操作费用、合理图像传送以评估局部内皮损伤、可修复的损伤以适应特殊人群需求，甚至面对不同患者各异的局部血管解剖还可能需要定制个体化导管。此外，新的治疗形式如超声波、冷冻消融技术、辐射、局部药物，甚至体外超声波仍在不断开发之中。值得注意的是，上述所有新设备均须经大规模受试者证实长期安全性和有效性，才能被推荐用于广泛人群。表2为不同治疗形式的主要优点和缺点。
表2不同治疗形式的主要优点和缺点
3. RDN技术存在的问题
目前，RND技术遇到的最大挑战是如何监控RDN操作效果。并非所有患者术后均出现血压降低，而其原因是存在对RDN无效的高血压表型亦或是操作并未成功无法得知。目前既没有简便易行的方法判断RDN操作有效、部分有效或完全无效，亦无可靠的生化或其他指标用于临床常规检测。
RDN导致血压降低的确切机制尚无明确报道。但推测与降低外周阻力、减少肾素释放以及改善水钠代谢相关。此外，腓神经交感活性也在术后降低，这表示全身交感神经活性在RDN后降低，可能由传入中枢神经系统冲动减弱引起中枢交感神经兴奋下传减弱导致。
RDN效果持续时间尚不确定。动物实验和移植经验证实交感神经具有再生和/或重建能力，而目前关于RDN长期随访的证据有限，因此RDN的远期效果还存在疑问。Symplicity HTN-1研究数据表明，RDN术后36个月仍有持续的降压效果，提示可能不存在显著的功能相关肾脏交感神经再生。Symplicity HTN-2研究提示，RDN对动态血压的改善没有诊室血压显著；一项对300名顽固性高血压患者的多中心分析显示，RDN显著降低诊室、24小时平均、日间和夜间血压，并增加血压控制率。动态血压与诊室血压比较，即可避免白大衣效应，又为心血管事件危险因素提供更多数据。
目前，尚无RDN影响心血管事件发生率和死亡率的证据。尽管对于顽固性高血压患者，显著降低血压可被认为是有效的替代终点，但在未来临床试验中，还应对这种有创性治疗的确切效果进行进一步研究。顽固性高血压患者药物依从性很低，一项84例顽固性高血压患者的研究发现，34.5%的患者血液中没有检测到药物，65.5%没有规律服药。我们不知道RDN后血压下降的原因是该技术切实有效亦或部分源于受试者规律服药的获益。Symplicity HTN-2研究中，患者抗血压药物种类并没有在术后减少。多中心、前瞻性、单盲、随机、假手术对照研究Symplicity HRN-3正在招募受试者，希望能在未来解决这个问题。
总之，当前临床证据强烈支持将RDN用于顽固性高血压患者的血压调控。此外，RDN降低全身交感神经活性的作用可能为其他交感神经过度兴奋性疾病带来获，这将给广大临床工作者和研究人员带来新的启示。
原始出处：
Mahfoud F, Lüscher TF, Andersson B, Baumgartner I, Cifkova R, Dimario C, Doevendans P, Fagard R, Fajadet J, Komajda M, Lefèvre T, Lotan C, Sievert H, Volpe M, Widimsky P, Wijns W, Williams B, Windecker S, Witkowski A, Zeller T, Böhm M.Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation.Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2149-57. doi: 10.1093/eurheartj/eht154. Epub 2013 Apr 25. 【原文下载】
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