抗菌药物后续治疗和缩短疗程是否需要生物标志物？
2018-09-24 郭志强 重症医学
综述目的 在医院获得性肺炎和/或呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者发病后的不同时间点和后续治疗期间连续测量的临床和实验室指标是诊断、后续治疗和治愈评估，以及评价预后的实用工具。
秦皇岛市北戴河医院 郭志强 翻译
综述目的
最新进展
2017年欧洲呼吸协会/欧洲危重病医学会/欧洲临床微生物与感染性疾病学会/拉丁美洲胸科协会指南（EEEAG）和2016年美国感染病学会/美国胸科学会指南（IAG）就HAP/VAP管理都推荐诊断只采用临床标准，不用生物标志物。有一些研究就血清标志物浓度和动态变化用于预测HAP/VAP预后的价值进行了评价，包括有C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。虽然EEEAG对于HAP/VAP抗菌药物治疗的患者除了床旁临床评估外不推荐常规测定生物标志物来预测不良预后和临床反应，但IAG推荐常规床旁临床评估联合PCT检测指导抗菌药物治疗。此外，2016版拯救脓毒症运动指南同样也认为PCT水平可以帮助缩短抗菌药物疗程。
总结
当前证据表明不建议系统性应用生物标志物来指导每次决策。但是，某些情况下生物标志物有可能为日常临床工作提供有关的额外信息。
重点
@当前，HAP/VAP的诊断、后续治疗和治愈的评判基于特异性较差的联合标准，这就是为什么要开展生物标志物研究的原因。
@国际指南推荐采用临床标准而非生物标志物来诊断HAP/VAP，但支持使用PCT来缩短抗菌药物疗程。
@PCT导向治疗已被一些研究证明能够降低总体抗菌药物疗程，但仅有一项研究显示能显著影响病死率。
证据存在矛盾，给出更强的推荐需要更多的研究。
序言
在全世界医院发病率和病死率中HAP和VAP位居感染性原因的首位，负担沉重，探索最佳措施来改善预后的努力一直在进行。早期开始恰当的抗菌药物治疗已经被广泛证明能够影响包括HAP和VAP在内的各种原因的脓毒症的病死率；另一方面，抗菌药物滥用也很常见，导致出现耐药病原体。诊断和后续治疗评估的最佳工具，或最佳疗程仍不清楚，争论不休。
目前，HAP/VAP的诊断、后续治疗评估和治愈的判断标准基于的是缺乏特异性的临床、放射和细菌学的联合标准。有几种综合性疾病严重程度评分，内容包括临床和实验室指标，已经被研究证明发病时的评分和后续治疗期间的系列评分与预后和生死的关系密切。
几年前，在脓毒症和脓毒症休克的诊断和后续治疗评价上生物标志物作为新的选择而出现极具诱惑力，尤其是在社区获得性肺炎和儿科患者。有人提出它们能够警示临床病情的变化，跟临床评估一样好，一些研究显示生物标志物与细菌负荷和疾病严重程度密切相关。这些分子在敏感性上的差别取决于感染部位和血培养的阳性结果。由于这些生物标志物在HAP和VAP的实际关联度争议很大，这就需要对它的真正意义进行分析和讨论。
2017年EEEAG和2016年IAG的HAP和VAP管理指南就此提出两个问题。都建议诊断上仅采用临床标准，而不是生物标志物和综合评分。但对于后续治疗的评价，IDSA/ATS推荐常规临床评估还应联合降钙素原（PCT）检测来指导抗生素治疗。2016版拯救脓毒症运动指南同样也认为无论脓毒症的来源是什么PCT水平能够帮助缩短抗菌药物疗程，鉴于证据质量较低给的是弱推荐。
接下来我们对PCT、C反应蛋白（CRP）、和肽素（Copeptin）和A型利钠肽原中段（MR-proANP）的证据进行讨论；可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）也已经被提出作为VAP的一个生物标志物，但研究其诊断目的已经超出了本文范畴。见表1。
医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的后续治疗评价
预后不佳（分为死亡、VAP复发和/或二重感染）风险较高的患者被识别出来（在HAP/VAP发病时或后续治疗过程中）才有机会改变治疗策略，从而改善预后。
临床床旁评估通常包括诸如体温、白细胞计数、气管支气管分泌物、胸片、氧合指数等多个参数的评价，并且疾病严重程度评分【临床肺炎评分（CPIS），脏器功能障碍和感染评分，序贯器官衰竭评分（SOFA），简化急性生理评分Ⅱ（SAPSⅡ），急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）】的结果被视作从发病到之后的后续治疗病情恶化或好转的指标。已经证明CPIS和SOFA评分是VAP病死率较好的预测指标。
生物标志物的作用
最早是Luyt等在63例确诊VAP的患者中把PCT作为预后指标进行评价的，在发病后的第1、3、7天测量PCT、CRP和临床指标，结果显示在第1天，血清PCT大于1 ng/ml是预后不佳的最强指标（比值比OR为12.3），在第3天，PCT超过1.5 ng/ml且PaO2/FiO2小于210 mmHg和不良预后的相关性更强，最后，第7天，把血清PCT 0.5 ng/ml作为阈值是预后不佳的最强独立预测因子，OR为64.2。虽然第1天和第3天PCT水平有显著差别，但是ROC曲线分析显示这些数值不足以预测哪些患者可能会治疗失败。在第7天，血清PCT结果当联合诸如PaO2/FiO2、X线、SOFA评分这样的临床指标能用于对终点作出预测。
Póvoa等对VAP患者的CRP动态变化进行队列研究发现，抗菌药物治疗第0天到第7天存活患者的CRP水平明显下降，而死亡患者几乎保持不变；同时临床指标，如体温和白细胞计数（WBC），两组都没有明显差别。所有研究参数中，与这些患者预后显著且独立相关的唯一参数是第4天的CRP水平；而且比值大于0.6可以诊断为感染未愈。第4天CRP的预测效果优于WBC和体温。根据CRP比值的模式他们将治疗反应分为了四种类型；结果是治疗反应快或者慢的所有患者都存活了，而那些无反应或双相反应模式的患者总病死率大约是75%。这一结果表明预后与充分的初始抗菌药物治疗显著相关。让人诧异的是，与之前的研究相反，自抗菌药物治疗第0天至第7天PaO2/FiO2的时效分析并患者生死没有区分能力。
后来另一项VAP患者的研究得到的结果相似。发现CRP水平能作为细菌负荷的替代指标，因为它与气道吸引量有关系，而且后续治疗中出现下降标志着抗菌药物治疗是恰当的。对于院内肺炎治疗是否有反应CRP水平也是很有用的鉴别工具。
Seligman等一项小样本研究很有意思，75例疑似VAP的患者接受抗菌药物治疗，分析前4天CRP和PCT的动态变化。发现CRP和PCT各自的差值（第0天和第4天的差值）与存活有较强关联，单变量和多变量分析都一样。CRP的绝对值与存活不相关，而PCT则有关。另一方面，SOFA评分和APACHEⅡ评分的差值只有单变量分析才与存活有相关性；而CPIS与存活根本不相关。在他们的病例中，CPIS、PCT或CRP的差值与抗菌药物治疗是否充分均无关联。
Seligman等后来的一项观察性队列研究就PCT、CRP、和肽素以及MR-proANP水平对VAP病死率的预测价值进行比较，也包括SOFA评分。除了CRP，存活患者的所有生物标志物水平在第0天和第4天明显低于死亡患者。在第0天，MR-proANP预测死亡的精确度最好【似然比和阳性预测值（PPV）都最高】。而且，第4天PCT的阳性预测值和阴性预测值都最高（第4天PCT水平高说明感染灶仍在，这可能意味着控制感染灶和抗感染治疗的失败）。
Tanriverdi等的前瞻性研究纳入了45例VAP患者，发现第3天和第7天PCT水平死亡组显著高于存活组；第3天PCT绝对值＞1 ng/ml是死亡的最强预测指标，比值比为22.6。相反，发现CRP水平和死亡无关。
Boeck团队最近的研究对MR-proANP的应用进行了评价，结果显示它和PCT一起都是VAP患者生死的很好的预测因子，尤其是加上SAPS Ⅱ和SOFA评分时。事实上，他们的队列研究通过逻辑回归模型MR-proANP被确认为是最好的生死预测因子。
和肽素的研究发表的较少，但我们注意到了Boeck团队的另外一项研究，他对这一分子以及SOFA评分作为VAP的生死预测因子进行了评估。确认了SOFA评分是有用的精确的工具，尤其是在后续治疗期间的连续评分；和许多研究以前报道的一样。研究结果显示和肽素在VAP起病时对生死能精确预测，但在后续治疗与预后的关系较差，作者觉得和肽素缺乏特异性才导致这一结果，因为不同的病理生理状况都能影响它的水平。
缩短医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的抗菌药物疗程
尽管经过多年研究，HAP和VAP抗菌药物治疗的最佳疗程仍不清楚。之所以是ICU讨论的重要内容是因为抗菌药物过度应用会导致细菌耐药的几率增加，同时另一方面，降低疗程可能导致治疗失败和感染复发，增加医院病死率。
基于临床、放射和实验室指标，大多指南推荐的治疗方案是7-14天，这取决于致病菌、疾病严重程度、患者情况和治疗何时有反应，推荐尽可能采用时间更短的治疗方案从而避免抗菌药物过度使用，这种方法得到了高质量证据的支持。
临床指标一直以来被认为是很好的判断感染治愈的指标。基于此，Dennesen等证明充分的抗菌药物治疗下前6天内VAP就可以治愈。一项首次对8天（短疗程）和15天（长疗程）固定疗程的VAP抗感染方案的随机对照研究结果显示两者疗效几乎一样，两组间病死率和复发率没有差别，但只能是初始治疗恰当的和没有出现非发酵革兰阴性菌感染的患者。之后一项系统性循证综述结果显示7-8天抗生素疗程相比15天疗程未使用抗菌药物的天数增加，而且多重耐药菌导致的感染复发率下降，同时病死率、复发率或治疗失败率没有区别。
就抗生素停药的临床指标，Micek等做了一项研究，302例VAP患者分为两组：传统治疗组和停药组。当有感染治愈的临床证据（包括影像学浸润影、体温、白细胞计数、脓痰以及PaO2/FiO2）时停用抗生素。停药组患者治疗天数明显更少（6比8天）；但病死率、复发率、ICU住院时间两组相似。
CPIS评分同样有助于指导抗生素的疗程，因为已证明VAP的治愈和患者预后之间有充分的相关性，特别是在后续连续评分情况下。Singh等使用第三天CPIS评分<6作为感染治愈的标志3天抗菌药物疗程和标准治疗进行比较。短疗程组抗菌药物应用天数更少，住ICU天数更少，抗菌药物耐药率或者二重感染几率更低，存活率无差别。
然而，对于危重症患者临床指标有时难以解释，而且在ARDS和外科患者敏感性不高。因此生物标志物导向疗程被提出。迄今，关于疗程，PCT是唯一经过随机对照研究的，因此多数提到的也就只有PCT。认为PCT导向治疗的主要好处是缩短抗菌药物疗程而不是感染的诊断。
Bouadma等开展了一项大规模多中心有效性研究（PRORATA）对ICU疑似细菌感染的患者评价根据PCT启用、沿用、停用抗菌药物的治疗方案，目的是减少抗菌药物暴露。入组后的28天期间内，PCT导向组的患者和对照组相比抗菌药物暴露天数降低了23%（分别为10.3天和13.3天；P<0.0001）；同期病死率不增加。然而，29天至60天期间，PCT导向组病死率稍有升高，作者解释道大多数死亡是基础疾病严重程度直接有关的并发症导致的。虽然纳入的患者各个部位的感染都有，但是VAP患者亚组分析结果不变。尽管PCT导向组抗菌药物暴露更低，但作者既未能展现两组间多重耐药菌发生率存在差异也未能发现住院时间有差别。
Stolz等的一项随机对照研究发现PCT导向治疗组相比采用临床指标的对照组抗生素疗程总体减少27%。PCT组未用抗菌药物天数的中位数是13天，而对照组是9.5天（P=0.049）。发现PCT组大多数患者抗生素疗程小于7天，而且检测PCT能使一半患者的经验性联合治疗在72小时后降为单药治疗。该研究队列中，死亡率、住院和住ICU时间以及呼吸机撤机时间两组间相同。
之后，Schuetz等做的循证医学meta分析包含14项随机对照研究数据，比较急性呼吸系统感染患者采用和不采用PCT指导抗生素治疗的效果；结论是采用PCT能降低抗菌药物暴露，不增加病死率或治疗失败率。但是仅对VAP患者做亚组分析结果显示仅仅从14天减少到11天。
重点要提的是这些研究中所有分组中抗菌药物应用的中位时间都比指南所推荐的VAP疗程标准要长。
最近一项研究是Jong等开展的迄今为止规模最大的队列研究，SAPS研究，在2016年发表。多中心随机对照设计，纳入了1575例假定是感染或确认为感染而接受抗菌药物治疗的患者，按抗菌药物停药随机分为PCT导向组或标准治疗组。疗程中位数两组有显著差异（分别为5天和7天，P<0.0001），而且有意思的是，PCT组的28天病死率明显更低。虽然所有类型的感染患者都会纳入研究，但推测65%为肺部感染，而且一半患者患有医院获得性疾病。
欧洲呼吸学会指南专家组认为没有需要更长时间治疗风险的患者抗菌药物疗程预设为7-8天的情况下，要是采用PCT指导方案不但获益不大而且增加了不必要的花费。但是，另一方面，对于可能需要更长疗程的患者（免疫抑制患者、非发酵革兰阴性菌感染、初始治疗不当），PCT导向治疗可能获益而且可能有助于为每位患者确定最佳抗菌药物疗程。IDSA/ATS指南推荐联合PCT和临床指标指导停用抗菌药物治疗，但是要知道，即便这种方案有好处，要是抗生素疗程在7天以内就很难说了，见表2。
针对PCT导向抗菌药物停药的研究概括描述见表3，包括了其他两项脓毒症患者的研究。
结论
研究结果存在矛盾。其解释包括多方面因素，如采用的阈值不同，检测方法不同，终点不同，以及研究人群样本量小或者存在异质性。这可能也反应了HAP和VAP生物标志物的特异性较差。
迄今为止，在所有能用的生物标志物中，发现PCT预测预后和评价治疗反应性的稳定性更好，已经成为实用的工具，尤其是用于指导停用抗生素。上述多数研究显示PCT导向抗菌药物治疗能够降低总体暴露天数，其他预后指标如病死率、ICU住院时间、机械通气时间等没有差别。
总之，即便临床指标永远不能被替代，生物标志物也可能有助于临床决策过程。基于现有证据，还未形成系统性采用生物标志物来指导每次决策的推荐意见。然而，有些情况下，它们能为我们日常诊疗提供相应信息。
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