子宫内膜癌保留生育治疗失败合并原发卵巢癌伴林奇综合征 1 例

1 病例简介

患者，女，37 岁，因不规律阴道出血行宫腔镜下诊断性刮 宫术，术后病理示子宫内膜非典型增生。因患者要求保留生 育功能，予醋酸甲地孕酮 160mg 1 次/d 口服 9 个月，定期复 查。后复查病理为子宫内膜复杂性增生，改 为 地 屈 孕 酮 10mg 2 次/d 和二甲双胍 0．5g 2 次/d 治疗 8 个月。再次复查 宫腔镜病理示: 子宫内膜高分化腺癌，予中药治疗半年、口服 甲地孕酮 320mg 1 次/d 治疗 3 个月，随后就诊于我院。复查 宫腔镜病理示: 子宫内膜非典型增生，局灶子宫内膜样腺癌 G1。既往体健，已婚，G0P0，否认肿瘤家族史。查体: 阴道通 畅，无异常分泌物，宫颈光滑，子宫偏大，活动可，无压痛，双 附件未触及异常包块。经阴道彩超: 子宫 7．1cm×6．3cm×5．9 cm，内膜不均回声范围 4．7cm×4．3cm×1．9cm，双卵巢( －) ，内 膜血流 ＲI 0．31，PI 0．37。盆腔磁共振: 子宫内膜癌 Ia 期，子 宫腺肌症可能，左侧附件囊肿。血清 CA125 42．68U/ml。入 院诊断: 子宫内膜样癌 Ia 期 G1，左附件囊肿待查。考虑患者 未生育，有强烈的保留生育意愿，前期治疗子宫内膜癌病理 无明显缓解，沟通知情后继续保守治疗，调整治疗方案，予口 服醋酸甲地孕酮 320mg，1 次/d，每 28 天皮下注射促性腺激 素释放激素激动剂( gonadotropin-releasing hormone agonist， GnＲHa) 3．75mg，定期复查。治疗 3 个月宫腔镜病理: 子宫内 膜非典型增生，局灶子宫内膜样腺癌 G1。彩超及盆腔磁共 振未见卵巢囊肿。治疗 6 个月宫腔镜病理: 病变无缓解。盆 腔磁共振: 子宫下段内膜及宫颈处黏膜较前稍增厚; 左卵巢 多发囊肿，最大 1． 1cm; 子宫腺肌症可能，较前好转。血清 CA125 19．65U/ml。治疗 9 个月宫腔镜病理: 病变仍无明显 缓解; 免疫组化示: EＲ( 40%++) ，PＲ( 80%+++) ，PTEN( －) ， p16( 灶状+) ，p53( 个别细胞+) ，Ki-67( 30% +) ，MLH1( +) ， MSH2( －) ，MSH6( －) ，PMS2( +) 。患者进一步行外周血基因 检测示: MSH2 基因 c．518T＞C( p．Leu173Pro) 杂合变异。盆腔 磁共振: 宫腔镜术后，对比前次: 子宫腔右侧部新发内膜增厚 0．8cm，考虑肿瘤复发可能大; 双侧卵巢囊肿，最大直径0．8 cm。因患者保守治疗 1 年以上疾病持续，不符合保留生育条 件，行子宫内膜癌分期手术。术中探查见: 子宫前位，形态饱 满，略增大，表面光滑，左侧卵巢可见一外生囊实性肿物直径 2cm，较糟脆，色暗红，右侧卵巢及双侧输卵管外观无异常。 留取腹腔冲洗液，先行腹腔镜下全子宫切除术+双侧附件切 除术。左附件离体后取部分送冰冻病理，并回报: 卵巢高分 化腺癌。进一步行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术+阑尾切 除术+大网膜切除术。术后病理( 图 1) : 子宫内膜子宫内膜 样癌 G1，大小 1．5cm×0．3cm，侵及浅肌层，宫颈、右侧附件未 见癌侵犯; 左卵巢子宫内膜样癌 G1，左输卵管、淋巴结未见 癌侵犯，腹腔冲洗液未见肿瘤细胞。术后诊断: 子宫内膜样 癌 Ia 期 G1，左卵巢子宫内膜样癌 Ic2 期 G1，林奇综合征。术 后予紫杉醇+卡铂方案静脉化疗 4 个疗程。现术后 8 个月， 随访未见肿瘤复发。

图 1 病理图片( HE×400) A: 子宫内膜子宫内膜样癌 I 级，周围子宫内膜呈分泌期表现; B: 卵巢子宫内膜样癌 I 级

2 讨 论

子宫内膜癌的标准治疗方式为全子宫和双附件切除术， 以及根据分期、高危因素酌情行前哨淋巴结切除或盆腔/腹 主动脉旁淋巴结切除术。其中 14%的子宫内膜癌患者正处 于生育年龄。对于年轻的子宫内膜癌患者，严格符合以下指 征时可考虑保留生育功能治疗: ( 1) 内膜诊刮病理为高分化; ( 2) 磁共振( 首选) 或超声提示无肌层浸润; ( 3) 影像学无可 疑转移; ( 4) 有强烈的保留生育意愿。此外，有学者建议将超 声无合并卵巢囊肿、孕激素受体高表达，作为需符合的条件 之一。 本例患者的肿瘤病理组织学为高分化，且无肌层浸润， 行口服孕激素的保留生育的治疗。治疗过程出现卵巢囊肿， 影像学未提示恶性可能，但该患者曾有 CA125 的一过性升 高，孕激素保守治疗效果不好。子宫内膜癌合并卵巢肿物时 需警惕卵巢转移或子宫内膜和卵巢同期原发双癌( synchronous primary endometrial and ovarian cancer，SEOC) 。内膜癌患者中 SEOC 的发病率约 5%，而年轻患者这一风险更高。 有作者建议，对有保留生育意愿的内膜癌患者行腹腔镜评估 附件情况，以及腹腔冲洗、淋巴结切除，以除外子宫外病变， 但行此腹腔镜手术的必要性仍有争议。韩国的一项回顾性 研究发现，年轻子宫内膜癌患者，同时性卵巢肿瘤的发生率 为 4．5%( 21 /471) ，而符合低风险标准即: 影像学评估无肌层浸 润，影像学除外卵巢恶性病变，内膜样癌 G1，CA125＜40IU/ml 的 患者，无一例发生卵巢肿瘤。对于年轻低风险女性，保留生育治 疗需基于术前的严格评估，包括影像学( 磁共振、彩超) 、病理、肿 瘤标记物等，如怀疑有卵巢肿物或子宫外转移，必要时可行腹腔 镜探查。此外，应充分使患者了解保留生育功能的治疗不是标 准治疗方式，要严密监测和随访。 本例患者治疗前评估无肿瘤家族史及个人肿瘤史，但治疗 反应差，免疫组化和进一步胚系基因检测提示 MSH2 突变，但基 因突变与患者治疗反应之间是否有关，尚不明确。国际 NCCN 指南建议，拟保留生育治疗的患者在治疗前需行遗传学评估。 林奇综合征( Lynch syndrome) 是一种由错配修复( mismatch repair，MMＲ) 基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病。小于 50 岁的内膜癌患者中，16% ～ 34%的年轻患者存在免疫组化 MMＲ 蛋白表达缺陷。因此对于所有保守治疗的年轻女性，应接受遗 传咨询，必要时行基因检测，其结果有助于评估林奇综合征相关 的其他肿瘤，以及指导亲属及后代的监测。 对于合并林奇综合征的患者能否保留生育治疗，尚无定论。 合并林奇综合征患者中内膜癌发病年龄较早，早于散发内膜癌 患者，鉴于这部分患者年轻，更倾向于保守治疗。另一方面，林 奇综合征相关的内膜癌患者，可能是由于同时存在高雌激素状 态( 如肥胖、胰岛素抵抗等) 导致内膜癌的发生，而并非基因缺陷 所致，因此这部分患者或许可从孕激素治疗获益。文献报道，2 例合并林奇综合征的内膜样癌 Ia 期 G1 年轻患者，分别予甲羟 孕酮及宫内孕激素释放系统治疗 3 个月后病理正常，1 例患者自 然妊娠，1 例行体外受精-胚胎移植，2 例均足月分娩，随后均行子 宫切除; 2 例患者均符合林奇综合征 Amsterdam II 标准和修正的 Bethesda 标准，1 例胚系基因检测为 MSH6 突变，另 1 例肿瘤组 织检测为高频微卫星不稳定( microsatellite instability，MSI) 。目 前对 MMＲ 表达情况与内膜癌预后相关性的结论不一。文献报 道，MMＲ 免疫组化异常者，更易发生晚期病变( P＜0．001) ，高级 别( P＜0．001) ，深肌层浸润( P＜0．001) ，脉管癌栓浸润( P= 0．002) ， 有更差的总生存期( P= 0．028) 和无进展生存期( P = 0．042) 。另 有文献报道，两者的复发率和生存率方面无差异。文献报道，林 奇综合征组较散发组患者的生存期更好。研究显示，MMＲ 蛋白 表达缺陷者的孕激素治疗反应差，其治疗缓解率低于 MMＲ 免疫 组化正常组( 0/6 vs 41/77，P=0．026) 。因此，目前对于合并林奇 综合征患者，能否保留生育治疗，经验尚不足。 综上所述，本例子宫内膜癌患者保留生育治疗后病理无反 应，胚系基因检测提示 MMＲ 缺陷，诊断林奇综合征，术后病理诊 断为子宫内膜和卵巢同时原发性双癌。保留生育多为未生育的 年轻内膜癌患者的诉求，但相较年老患者，合并卵巢同时性肿瘤 的风险增高，因此需要术前严格评估，必要时腹腔镜探查。提倡 对年轻内膜癌女性进行遗传评估，检测 MMＲ 蛋白或 MSI 情况， 必要时进行相关基因检测。合并林奇综合征的患者能否保留生 育，以及 MMＲ 缺陷对孕激素保留生育治疗疗效的影响，还需进 一步研究。

参考文献略。

原始出处：

王益勤，戴 林，王建六，沈丹华等，子宫内膜癌保留生育治疗失败合并原发卵巢癌伴林奇综合征 1 例[J],现代妇产科进展，2020，29（7）。