ESMO ASIA：中国数据助力亚洲乳腺癌辅助治疗新标准
2019-12-02 佚名 肿瘤资讯
2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会在新加坡盛大召开。来自全球肿瘤领域的专家齐聚一堂，共襄盛举，分享最前沿的研究进展。会议期间，来自国立台湾大学医院的黄俊升教授登台报道，公布KATHERINE研究中国人群数据分析，结果显示T-DM1用于新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，能够给患者带来获益。特邀北京大学人民医院王殊教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授分享KATHERINE研究的成果及对
2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会在新加坡盛大召开。来自全球肿瘤领域的专家齐聚一堂，共襄盛举，分享最前沿的研究进展。会议期间，来自国立台湾大学医院的黄俊升教授登台报道，公布KATHERINE研究中国人群数据分析，结果显示T-DM1用于新辅助治疗non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，能够给患者带来获益。特邀北京大学人民医院王殊教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授分享KATHERINE研究的成果及对中国、甚至亚洲临床实践的影响。
KATHERINE研究改变HER2阳性乳腺癌辅助治疗实践
KATHERINE研究是乳腺癌抗HER2治疗领域的重磅进展。众所周知，HER2阳性乳腺癌整体预后是较差的，但由于曲妥珠单抗的应用，使得HER2阳性乳腺癌患者的生存达到与HER2阴性乳腺癌患者相近的水平。因此对于HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗至关重要。随着技术的发展，后来抗HER2的药物出现了帕妥珠单抗，现在又有T-DM1这样的药物。
KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗，少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1：1随机入组，分别接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）。次要研究终点包括无病生存（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）、无远处复发间期（distant recurrence-free interval，DRFI）及安全性。全球ITT人群中，两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001 ）。研究结果非常令人惊喜，提示临床对于新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，应用T-DM1辅助治疗，能够给患者带来更多的获益。
KATHERINE研究可谓改变临床实践的一项研究。由于该研究入组人群仍存在一定异质性，一部分患者接受的为化疗加单靶治疗，另一部分患者接受的为化疗加双靶治疗，但无论接受何种治疗，整体结果都显示T-DM1强化辅助治疗能够给新辅助治疗non-pCR的患者带来iDFS的获益，这些患者包含曲妥珠单抗单靶或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后的患者。但是对于这些患者来说，是否都需要强化或者是否需要同等强度的强化治疗，仍是亟待解决的问题。目前KATHERINE研究提示，在临床实践当中，新辅助治疗无论采用化疗加单靶或者双靶，未达pCR的患者后续使用T-DM1都是优化治疗选择。由于双靶联合化疗用于新辅助治疗，显着提高了HER2阳性乳腺癌患者pCR率，双靶联合新辅助治疗后未达pCR的患者预后可能更差，更需要T-DM1强化治疗。
KATHERINE研究中国人群的数据，助力中国HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗
本届ESMO ASIA峰会，来自中国台湾的黄俊升教授报告了KATHERINE研究中国患者数据，患者来源于中国大陆、中国香港和中国台湾。与总体ITT人群入组1486例患者相比，中国患者共计101例，占比并不大，但是中国患者人群的获益趋势与总体ITT人群相一致。例如，总体ITT人群iDFS风险比为0.50，中国患者人群iDFS风险比为0.57，基本一致。由于中国患者人群总量较小，研究没有报道P值具体数值，但是中国患者人群的风险比区间与整体人群类似。另外，总体ITT人群的OS风险比为0.7，而中国人群OS风险比为0.68，基本持平。因此KATHERINE研究中国患者人群数据进一步证实了KATHERINE研究中T-DM1在中国患者乃至亚洲人群的疗效。
但中国患者人群数据并不全部与全球ITT人群类似。在临床非常关注的不良反应事件中，中国患者人群数据显示，血小板减少症的发生略高于总体ITT人群数据。基线数据统计显示，中国患者人群的平均体重低于总体ITT人群的平均体重。因此，未来还需要针对中国患者人群进行进一步探索。例如临床是否可以在有效范围内降低剂量，以减少不良反应事件的发生。在KATHERINE研究中，一部分患者确实进行了减量，但并未影响iDFS的风险比，因此是否能够减剂量不减疗效，可以进行深入的探索。
KATHERINE研究足以改变临床实践，但临床仍对研究结果存在疑问。例如中国患者是否有别于西方高加索人群，是否同样从T-DM1强化辅助治疗中获益？2019年ESMO ASIA峰会上，黄俊升教授报告的数据解答了这个问题。一项严谨的临床研究设计，往往能够解决一个问题，但随机对照临床研究入组患者可能因为其流行病学特征、疾病特征、人种差异、患者异质性等原因，会给研究带来偏倚。因此，大规模随机对照临床试验的结果需要进行准确的分析，尤其对于预先设定的亚组进行分层分析尤为重要。一些亚组往往在研究初始的设计阶段便已列入考虑，因此亚组研究的目的往往比较明确。若对一项阳性结果的临床研究进行亚组分析，尤其是对预先设定且设计严谨的亚组进行分析，目的是为明确整体人群的研究结果是否适用于研究中的各亚组人群，进而探索何种人群更有可能从研究中获益，那么该亚组分析则具有重要意义。然而，亚组分析也存在一定问题，若某个亚组分析并不是预先设定的，那么该亚组分析的结果则需谨慎对待。从既往亚洲人群数据的分析来看，众多HER2阳性乳腺癌的临床研究结果，亚洲人群和整体人群并无显着差异。即入组了亚洲人群的全球多中心研究结果显示，若整体人群结果为阳性，其中亚洲人群结果并不会区别于整体人群结果。目前，临床研究越来越全球化，很多都为全球多中心研究，只要在这些研究中入组足够数量的亚洲人群即可，若亚洲人群数据与整体人群数据和研究结果一致，那么一定程度上该治疗方法适用于亚洲人群。当然，如果有专门针对亚洲人群的研究数据，可能说服力更强。但全球多中心研究中亚洲人群数据的分析结果，足以支持该研究中涉及的药物或者疗法在亚洲人群患者中适用。
T-DM1对于乳腺癌治疗意义重大
T-DM1即将在中国上市，对于早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者的系统治疗将带来重大改变。从T-DM1的研发历程来看，该药最早在国际上获批HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗适应证。T-DM1治疗与既往标准治疗卡培他滨+拉帕替尼相比，PFS有显着改善，OS也得到提高，因此T-DM1是目前国外指南推荐的晚期二线治疗的首选方案。其后，KATHERINE研究使得T-DM1可以在特定人群应用于辅助治疗。因此，T-DM1的适用人群非常明确，无论晚期二线治疗或是后续多线治疗，以及接受新辅助治疗non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，均为T-DM1的适用对象。因此，若T-DM1在中国上市，必将成为乳腺癌治疗的重磅武器。
新辅助治疗与辅助治疗均给患者带来获益
新辅助治疗与辅助治疗，相互之间此消彼长，相辅相成。最初，新辅助治疗的应用主要是外科医生，目的是为了肿瘤降期以利于手术，或变不能手术为能手术。不仅仅是对乳腺癌的原发病灶，还有腋窝淋巴结。部分患者在新辅助治疗后可以通过前哨淋巴结活检，避免腋窝淋巴结清扫及相关并发症的发生，这是新辅助治疗在外科领域的拓展。还有提供患者的药物敏感信息，根据新辅助治疗的疗效进一步调整辅助治疗方案，这些都是新辅助治疗能够给患者带来的获益。
至于新辅助治疗、辅助治疗孰优孰劣，综合看整体人群，目前新辅助、辅助治疗相关研究显示患者生存一致。既往较久的研究中患者人群混杂，并未进行准确的分子分型，因此并不清楚对于HER2阳性、三阴性等具体分型的乳腺癌新辅助治疗是否优于辅助治疗，抑或是劣于辅助治疗。目前并无更多前瞻性临床试验的数据，仅有回顾性研究的数据，证据并不充分。但是如果患者需要进行辅助治疗，按照药物敏感性来指导治疗，是能够给患者带来更多获益的。
时代在一步步进入精准的分类治疗时代，我们看到CREATE-X研究在三阴性乳腺癌初始标准新辅助治疗后未达pCR的患者选择卡培他滨强化辅助治疗，能够给患者带来更多获益。KATHERINE研究则是针对HER2阳性乳腺癌中新辅助治疗未达pCR的患者通过T-DM1进行强化辅助治疗，给患者更多获益。因此，新辅助治疗能够为临床提供患者药物敏感信息，帮助临床对患者辅助治疗方案进行选择，对治疗有很大的帮助。这将突破外科医生新辅助治疗降期、保乳、保腋窝的局限，让患者更大程度上获益。
王殊，教授 、主任医师、博士生导师，北京大学人民医院乳腺中心 科主任，2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者，2007年美国UMASS肿瘤中心博士后，中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长，中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)委员，中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员，中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委，中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委，中华预防医学会乳腺学组委员，《中华乳腺病杂志》编委，《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委。
王树森，主任医师、教授、博士生导师，中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家，内科乳腺病区主任，中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员，中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员，广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员，广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员。
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