Science子刊：利用细菌治疗癌症取得新的突破

2017年2月9日/生物谷BIOON/---根据一项新的研究，作为一种导致胃肠炎的细菌，鼠伤寒沙门氏菌经基因改造后能够强效地摧毁小鼠肿瘤。在此之前，已有越来越多的研究探究细菌性癌症疗法。这项新的研究是这类研究的最新一起。它揭示出一种导致由细菌触发的癌症杀伤活性的免疫机制。相关研究结果发表在2017年2月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin”。

美国麻省理工学院的Susan Erdman（未参与这项研究）在一封发给《科学家》杂志的电子邮件中写道，“我对利用菌群消除癌症非常感兴趣。这项研究利用细菌或它们的产物激活有益的宿主免疫反应来抑制和阻止癌症发展和生长，是一个有前景的科学前沿部分。”

在肿瘤内，缺氧的坏死核心是对沙门氏菌、梭菌和李斯特菌等厌氧菌有吸引力的环境。这些细菌的感染能够让它们在肿瘤中定植。当大量增殖时，它们能够直接地杀死癌细胞，但是也会吸引机体免疫系统（通常在肿瘤内遭受抑制）的关注，从而进一步导致肿瘤破坏。

尽管这是大多数细菌性癌症疗法背后的原因，但是利用这种方法治疗病人并非如此简单。位于美国旧金山市的生物技术公司Delinia首席执行官Saurabh Saha（未参与这项研究）解释道，这种疗法存在安全问题。比如，Saha讲述了近期开展的一种实验性梭菌疗法（Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.3008982）：尽管一名病人的肿瘤经单剂细菌治疗后显著缩小，但是这种疗效“是如此强大以至于这名病人需要补充水分，需要抗生素，这是因为我们需要抗生素来抑制这种反应”。

另一方面，在近期的一项临床试验（Journal of Clinical Oncology, doi:10.1200/JCO.2002.20.1.142）中，研究人员将减毒沙门氏菌注射到病人体内，结果表明这种细菌是安全的，但是它们并不能有效地产生强大的免疫反应，因此要找到一种折衷方法还有很长的路要走。

为了增加开发一种成功的细菌性癌症疗法的机会，来自韩国全南国立大学的Jung-Joon Min及其团队首次尝试着在小鼠体内优化这种方法。Min团队之前已证实一种减毒的沙门氏菌菌株能够在肿瘤中定植，并且激活小鼠的免疫反应，但是它并不能完美地杀死癌症，这是因为有70～80%的癌症会复发。

为了提高这种沙门氏菌的效力，Min团队对这种细菌进行基因改造，让它们过量表达一种经证实会诱导强大的免疫反应的蛋白---鞭毛蛋白B。一些细菌具有能够游动的鞭毛，即一种类似尾巴的附属物。鞭毛蛋白B是这种鞭毛中的一种组分。

Min团队报道，静脉注射这些表达鞭毛蛋白B的沙门氏菌会破坏55%的小鼠体内的实验性肿瘤，而且这些小鼠在四个月的观察期结束时仍然保持健康。若不能过量表达鞭毛蛋白B，这种沙门氏菌初始时会导致这些小鼠的肿瘤萎缩，但是它们体内的肿瘤随后往往会复发。

Min团队观察到，在这种沙门氏菌在这些小鼠的肿瘤中定植后，局部的巨噬细胞从一种免疫抑制性表型切换到一种促炎性表型。再者，基因敲除实验揭示出Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）是这种沙门氏菌诱导的抗癌活性所必不可少的。TLR4是一种激活先天性免疫反应的宿主蛋白。

Saha说，开发细菌性癌症疗法存在的问题之一是“这些细菌几乎是未知的”。它们促进癌症破坏，但是没有人确切地知道它们是如何实现的。他说，当前的这项研究“在分子水平上拓展了我们对细菌性癌症疗法的理解”。

位于美国圣地亚哥市的临床前合同研究机构Anticancer首席执行官Robert Hoffman说，尽管有大量的研究探究利用细菌作为抗癌试剂，但是它们事实上是人们开展的第二轮这样的研究。

在1800年代末，骨外科医生William Coley在发现一名遭受细菌感染的癌症病人的存活期比期待中更长之后，开创性地将细菌用于癌症治疗。Hoffman说，在当时，放疗和化疗尚不流行，细菌注射是“首选治疗方法”。

他补充道，如今，让人们重新燃起兴趣的细菌性癌症疗法是“非常非常有前景的”。（生物谷 Bioon.com）

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原始出处：

Jin Hai Zheng, Vu H. Nguyen, Sheng-Nan Jiang et al. Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine, 9(376), 08 Feb 2017, doi:10.1126/scitranslmed.aak9537.