减少拮抗剂剂量，能显著改善卵巢正常反应人群IVF妊娠结局？

促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案（简称拮抗剂方案）目前已广泛应用于体外受精-胚胎移植（IVF-ET）逾20年，与促性腺激素释放激素激动剂长方案相比，它具有起效快、副作用少，不需要长时间的降调过程，能显著降低严重卵巢过度刺激综合征（OHSS）发病率等优点，目前已成为卵巢正常反应人群的主流方案之一。

然而，拮抗剂方案虽可获得与长方案相似的卵母细胞及胚胎，但拮抗剂对子宫内膜容受性的潜在负面影响是其当前影响临床妊娠率的关键因素。如何提高拮抗剂方案患者的临床妊娠结局是当前亟待解决的关键问题。近年来研究发现，拮抗剂对子宫内膜容受性的影响与拮抗剂使用剂量相关。然而，目前尚无学者探讨拮抗剂总剂量与体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）鲜胚移植临床结局之间的相关性，因此，本研究就拮抗剂方案中拮抗剂总剂量对卵巢正常反应人群鲜胚移植临床妊娠结局的影响进行回顾性研究，以期为此类患者选择治疗策略提供依据。

本研究回顾性分析2019年3月至2022年7月于武汉大学人民医院生殖医学中心使用拮抗剂方案促排卵的卵巢正常反应患者共207个新鲜移植周期的临床资料。根据不同的拮抗剂总剂量分为2组：拮抗剂总剂量≤1 mg为A组（n=114）和拮抗剂总剂量＞1 mg为B组（n=93）；另外，根据HCG日雌二醇（E2）水平进行亚组分析：A组分为A1（E2≤9 175 pmol/L，n=69）和A2组（E2>9 175 pmol/L，n=45），B组分为B1（E2≤9 175 pmol/L，n=44）和B2组（E2>9 175 pmol/L，n=49）。比较各组间患者的一般情况、促排卵情况及临床妊娠结局。

结 果

一、患者一般情况比较

本研究共纳入207个新鲜胚胎移植周期。根据不同的拮抗剂总剂量分为2组：拮抗剂总剂量≤1 mg为A组（n=114）和拮抗剂总剂量＞1 mg为B组（n=93）；另外，根据HCG日E2水平进行亚组分析：A组分为A1（E2≤9 175 pmol/L，n=69）和A2组（E2＞9 175 pmol/L，n=45），B组分为B1（E2≤9 175 pmol/L，n=44）和B2组（E2＞9 175 pmol/L，n=49）。

1.两组一般情况比较：A、B两组间一般情况比较均无显著差异（P＞0.05）（表1）。

2.各亚组一般情况比较：与A1组相比较，A2组AFC、AMH显著升高（P<0.05），B2组AFC、AMH水平、基础E2、LH水平均显著升高（P<0.05）；B1组AFC显著低于A2组（P<0.05）；4个亚组间年龄、不孕年限、不孕因素、BMI、基础FSH水平比较均无显著差异（P＞0.05）（表2）。

二、促排卵结局比较

1.两组促排卵结局比较：A组拮抗剂使用天数、HCG日E2水平、HCG日≥14 mm卵泡数均显著低于B组（P<0.05）；两组间促性腺激素（Gn）总量、Gn天数、HCG日子宫内膜厚度、HCG日LH、孕酮（P）水平、获卵数比较均无显著差异（P＞0.05）（表3）。

2.各亚组促排卵结局比较：与A1组相比较，A2组HCG日E2、P水平、HCG日≥14 mm卵泡数、获卵数均显著升高（P<0.05），B1组拮抗剂使用天数显著升高（P＜0.05），B2组拮抗剂使用天数、HCG日E2、P水平、HCG日≥14 mm卵泡数、获卵数均显著升高（P＜0.05）；B1组拮抗剂使用天数显著高于A2组（P＜0.05），B1组HCG日E2水平、HCG日≥14 mm卵泡数、获卵数显著低于A2组（P＜0.05）；4个亚组间Gn总量、Gn天数、HCG日LH水平、子宫内膜厚度比较均无显著差异（P＞0.05）（表4）。

三、受精/胚胎发育及移植妊娠结局比较

1.两组胚胎发育情况及妊娠结局比较：A组胚胎着床率、HCG阳性率及临床妊娠率显著高于B组（P＜0.05）；两组间受精方式、2PN受精率、2PN卵裂率、优质胚胎率、移植胚胎数、早期流产率比较均无显著差异（P＞0.05）（表5）。

2.各亚组胚胎发育情况及妊娠结局比较：与B2组比较，A1、A2组的胚胎着床率显著升高（P<0.05）；B2组HCG阳性率、临床妊娠率显著低于其他3个亚组（P<0.05）；各亚组间受精方式、2PN受精率、2PN卵裂率、优质胚胎率、移植胚胎数、早期流产率比较均无显著差异（P>0.05）（表6）。

讨 论

卵泡生长发育过程伴随着E2水平的升高，E2通过正反馈效应诱导内源性LH的生成，促进卵泡成熟并进一步导致排卵的发生。拮抗剂通过与GnRH竞争性结合垂体GnRH受体，可以有效抑制LH峰过早出现，使患者体内维持合适的激素水平，防止卵泡早排，提高所获得的卵母细胞和胚胎数量，从而提高临床妊娠率。

众所周知，胚胎质量、子宫环境等因素共同决定妊娠结局。拮抗剂的使用可能会对黄体功能以及子宫内膜容受性造成一定的不利影响，并干扰胚胎植入窗。拮抗剂对卵巢的直接作用可能导致孕酮水平以及卵巢体积下降，黄体分泌血管内皮生长因子（VEGF）减少，表明使用拮抗剂促排卵可能导致其在体内蓄积引发黄体期低LH，从而致使黄体功能不足，溶黄体作用提前。

Bildik等研究发现，自然周期的颗粒细胞活力显著高于拮抗剂方案中使用HCG扳机的颗粒细胞，拮抗剂使用剂量增大可能造成黄体功能缺陷，黄体溶解提早发生，子宫内膜容受性受损。

Xiao等研究发现，较低的拮抗剂每日剂量更适合卵巢储备正常的年轻中国妇女，其可以获得较高的胚胎着床率和临床妊娠率。黄云等研究发现，适当减少拮抗剂使用剂量，更有利于卵泡的生长，从而可能在一定程度上改善临床结局。

Chen等研究发现，使用拮抗剂方案促排卵会导致与胚胎植入密切相关的B型肌酸激酶（CKB）和肌动蛋白（F-actin）显著降低及ATP产生不足，从而影响上皮细胞的迁移，这可能是拮抗剂导致子宫内膜容受性下降的根本原因。

此外，Xu等研究发现，拮抗剂的使用剂量增大会导致子宫自然杀伤（uNK）细胞和炎症因子（如穿孔素和肿瘤坏死因子）的表达增加，对胚胎植入造成不利影响。由此可见，虽然拮抗剂方案优点众多，但拮抗剂在体内蓄积可能导致黄体功能不足，还可能降低子宫内膜的CKB和F-actin，增加子宫uNK和炎症因子等破坏子宫内膜容受性，从而对IVF/ICSI妊娠结局产生不利影响。

之前的研究未考虑拮抗剂使用总剂量与妊娠结局的关系，我们的研究旨在讨论拮抗剂方案中拮抗剂总剂量是否会对妊娠结局造成影响，以及如何选择更好的促排卵和移植策略从而改善妊娠结局。基于此，我们的研究以1 mg的拮抗剂总剂量为分界线，探讨了拮抗剂方案中拮抗剂总剂量与卵巢反应正常患者各项实验室指标及临床结局的相关性。

我们的结果显示，与拮抗剂总量>1 mg组比较，拮抗剂总量≤1 mg组HCG日E2水平显著降低，而胚胎着床率、HCG阳性率、临床妊娠率均显著升高（P<0.05），两组间获卵数、2PN受精率、卵裂率、优质胚胎率比较均无显著差异（P>0.05）。我们的研究结果提示，降低拮抗剂的总使用剂量能显著改善卵巢正常反应人群新鲜周期的妊娠结局。值得注意的是，我国的不孕症患者放弃IVF助孕的原因之一是经济负担重、时间成本高，拮抗剂总量＜1 mg组不仅拮抗剂使用剂量较小，还能有效地节约时间成本，提高患者的依从性。

有体外研究发现，少量的E2能直接刺激人黄体细胞产生孕酮，而大剂量E2的应用反而会使子宫容受性、敏感性降低；HCG日高E2水平可能通过改变子宫内膜容受性而影响胚胎与宫内膜同步化，破坏胚胎植入过程。徐英培等研究发现，HCG日过高的E2水平对胚胎的发育具有负作用，可导致胚胎发育缓慢且优胚率显著降低。另外，有研究发现，对于卵巢储备功能正常患者，控制HCG日E2水平在合适的范围，既可以获得理想的胚胎质量，又能达到满意的妊娠结局。

由此推测，HCG日E2水平很可能是拮抗剂剂量影响妊娠结局的相关因素之一，基于此，我们根据HCG日E2水平进行亚组分析：A组分为A1（E2≤9 175 pmol/L，n=69）和A2组（E2＞9 175 pmol/L，n=45），B组分为B1（E2≤9 175 pmol/L，n=44）和B2组（E2＞9 175 pmol/L，n=49），亚组间优质胚胎率比较虽无显著差异（P>0.05），但也显示出与徐英培等研究结果相似的趋势，即A1、A2组虽同为低剂量拮抗剂组，但HCG日E2较低的A1组优质胚胎率更高（50.97% vs. 47.75%）。

本研究结果显示， A1组、A2组间妊娠率及胚胎着床率比较均无显著差异（P>0.05），提示我们使用拮抗剂总剂量较低的情况下，高HCG日E2水平对鲜胚移植妊娠结局无显著影响（P>0.05）；A1组和B1组间临床妊娠率比较亦无显著差异（P>0.05），提示即使拮抗剂使用剂量较高，只要患者HCG日E2较低仍可进行鲜胚移植，且不显著影响临床妊娠结局；B2组的胚胎着床率、HCG阳性率、妊娠率均显著低于其他亚组（P>0.05），提示若使用拮抗剂剂量较高且HCG日E2水平也较高，应尽可能放弃鲜胚移植。

由以上结果可知，与既往单一的由HCG日E2水平决定是否鲜胚移植相比，综合考虑拮抗剂使用总剂量及HCG日E2水平，个体化指导临床移植决策更具备参考性。

本研究仍存在一定的局限性。首先是回顾性研究自身存在选择性偏倚；其次研究纳入的样本量偏小，未来仍需要大样本的前瞻性试验及多中心随机对照试验来进一步验证。

综上所述，我们的研究发现减少拮抗剂的使用剂量能显著改善卵巢正常反应人群IVF鲜胚移植的妊娠结局，且时间成本更低，可有效改善患者的依从性；使用拮抗剂方案促排卵时，应结合拮抗剂总剂量和HCG日E2水平制定移植策略。本研究结果有助于临床医生为卵巢正常反应患者选择更合适的拮抗剂剂量和移植方案提供依据，改善患者的临床妊娠结局。

文章来源：赫少菁，张倩杰，明蕾，等.拮抗剂总剂量对卵巢正常反应人群IVF/ICSI妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2023,32(7):984-990.