Science TM：一类T细胞可直接杀伤HIV感染细胞

来自来自麻省普科医院理根研究所和哈佛大学的研究人员组成的一个研究小组报告发现一类HIV特异性CD4T细胞可在HIV感染初期直接杀伤HIV感染细胞，CD4T细胞过去被认为主要是对其他免疫细胞起控制和支持作用。这一研究发现将推动帮助科学家们深入了解HIV的感染进程。研究论文发表在2月29日的《科学—转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

文章的作者、麻省普科医院理根研究所成员、哈佛大学医学院医学系助理教授Hendrik Streeck博士说“我们发现在那些HIV急性感染后不久即能控制病毒复制的患者体内生成了一类能够杀伤HIV感染细胞的CD4T细胞。这些细胞似乎出现在HIV感染的极早期，我们相信它们可能拉动了疾病发展的序幕。”

CD4T细胞的主要功能是辅助免疫系统中的其他细胞类型；过去的研究发现在HIV感染后会导致CD4T细胞大量死亡，随后机体免疫应答出现全面崩溃，表明了CD4T细胞的重要性。

Streeck说：“每种成功获得批准的HIV疫苗都能在一定程度上诱导CD4T细胞应答。从大量其他病毒感染中我们知道当存在强有力的CD4T细胞应答时，免疫系统就能很好地控制感染。”因此，尽管HIV特异性CD4细胞并非当前疫苗研究的主要焦点，这些细胞仍可能在控制HIV感染中发挥重要作用。

为了了解CD4T细胞应答是否在HIV感染早期发挥了重要作用，理根研究所人员招募了由11位志愿者组成的一个研究对象小组。这些志愿者都处于HIV感染的最早期，此时HIV病毒的水平非常的高。在为期一年的研究过程中，Streeck等基于志愿者体内的HIV水平将他们分成了两组：其中一组可持续将HIV维持在低水平，而另一组则明显丧失了对HIV复制的免疫控制。针对这一整年采集样品的回顾分析结果表明两组志愿者的CD4T细胞应答存在惊人的差异。无法控制HIV复制的志愿者的HIV特异性CD4应答快速下降并维持在低水平，而能够有效控制病毒的志愿者相同的应答却显著增高，表明HIV特异性CD4细胞在病毒控制中发挥了重要作用。

实验发现HIV特异性CD4T细胞应答显示了细胞杀伤活性，甚至有可能破坏了HIV感染的巨噬细胞。此外，研究人员还发现借助一种特异性的细胞死亡蛋白granzymeA可将HIV特异性CD4细胞与那些缺乏病毒水平控制能力的细胞区分开来。

为了验证上述研究发现，科研人员进一步对更大群的HIV感染者进行了检测。发现在感染后不久，HIV特异性CD4T细胞免疫应答中granzymeA水平越高，患者病情发展则越慢，且不需要接受抗逆转录病毒治疗。Streeck解释说：“这两组之间关键的基础差异与HIV特异性CD4T细胞应答的特性有关。那些能够将病毒维持在低点的个体，早期的CD4应答受到granzymeA表达的支配，基于此可以高度预测疾病的进展速度。”

Streeck指出特异性CD4T细胞活性与病毒水平抑制程度相关，表明利用疫苗来诱导这样的应答将对患者有益。此外，granzymeA表达与更有效的HIV特异性CD4细胞应答有关表明检测该蛋白的水平将可以预测感染最初期的疾病后果，这是用当前的技术无法实现的。研究人员表示他们将更深入地开展研究来揭示CD4细胞应答的细胞杀伤性机制以及granzymeA功能和疾病预测应用。（生物谷 bioon.com）

doi:10.1126/scitranslmed.3003165
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HIV-Specific Cytolytic CD4 T Cell Responses During Acute HIV Infection Predict Disease Outcome

Damien Z. Soghoian, Heiko Jessen, Michael Flanders, Kailan Sierra-Davidson, Sam Cutler, Thomas Pertel, Srinika Ranasinghe, Madelene Lindqvist, Isaiah Davis, Kimberly Lane, Jenna Rychert, Eric S. Rosenberg, Alicja Piechocka-Trocha1, Abraham L. Brass1, Jason M. Brenchley, Bruce D. Walker1, and Hendrik Streeck1

Early immunological events during acute HIV infection are thought to fundamentally influence long-term disease outcome. Whereas the contribution of HIV-specific CD8 T cell responses to early viral control is well established, the role of HIV-specific CD4 T cell responses in the control of viral replication after acute infection is unknown. A growing body of evidence suggests that CD4 T cells—besides their helper function—have the capacity to directly recognize and kill virally infected cells. In a longitudinal study of a cohort of individuals acutely infected with HIV, we observed that subjects able to spontaneously control HIV replication in the absence of antiretroviral therapy showed a significant expansion of HIV-specific CD4 T cell responses—but not CD8 T cell responses—compared to subjects who progressed to a high viral set point (P = 0.038). Markedly, this expansion occurred before differences in viral load or CD4 T cell count and was characterized by robust cytolytic activity and expression of a distinct profile of perforin and granzymes at the earliest time point. Kaplan-Meier analysis revealed that the emergence of granzyme A+ HIV-specific CD4 T cell responses at baseline was highly predictive of slower disease progression and clinical outcome (average days to CD4 T cell count <350/μl was 575 versus 306, P = 0.001). These data demonstrate that HIV-specific CD4 T cell responses can be used during the earliest phase of HIV infection as an immunological predictor of subsequent viral set point and disease outcome. Moreover, these data suggest that expansion of granzyme A+ HIV-specific cytolytic CD4 T cell responses early during acute HIV infection contributes substantially to the control of viral replication.