chatGPT成功进行疑难病例诊断：1例严重低血糖患者

这是发表在NEJM 2022年的一个病例（这个病例是chatGPT不可能学习过的，因为chatGPT还是2021年10月份以前的知识），下面测试chatGPT对疑难病例诊断的效果：

一名 49 岁的男子因低血糖住进本院。

患者在入院前 3 小时一直良好，当时他在工作时出现精神状态改变。在一次会议中，他的同事注意到他精神恍惚，时而坐立不安，喃喃自语，好像在和另一个人说话。当他的手机响起时，他任由它继续响起。本次入院前两小时，该患者倒在会议室地板上被同事发现。入院时患者眼神呆滞，双手做着毫无目的的动作。测指血糖测量值为 39 mg/dL（2.2 mmol/L；参考范围，70 至 109 mg/dL [3.9 至 6.1 mmol/L]）。给予静脉注射葡萄糖后将患者安排入院进一步治疗。入院时患者反应迟钝，对疼痛没有反应。给予足够的静脉应用葡萄糖一段时间后患者的精神状态有所改善，他补充了病史。那天早上，他感觉自己处于“如梦似幻”的状态；没有其他症状。对当天发生的事大部分不能回忆，包括入院前 3 小时单位举行的会议。过去 3 个月内体重增加，以及过去 3 年间断早晨头晕，在患者吃完糖果或早餐后症状缓解。患者既往无疾病、抑郁、焦虑，饮食结构无明显变化，未额外摄入或食物或饮料。患者在回忆病程时，提到有一天，他在早上 5 点吃早餐，在上午 10 点吃第二份早餐，在下午 1 点吃午餐，在下午 6 点吃晚餐，在晚上 8 点吃点心。患者最后一次进食大约是在就诊前 7 小时。两年前，患者在工作时出现左侧面部下垂、感觉减退、发音困难等症状。在医院查血糖水平为 64 mg/dL（3.6 mmol/L），莱姆病检查呈阴性。他被诊断为贝尔麻痹，接受了泼尼松和阿昔洛韦治疗；症状得到解决。两个月后，患者在卫生所就诊。常规实验室检测显示血糖水平为 46 mg/dL（2.6 mmol/L）。患者服用维生素B12和维生素 D 补充剂。他没有服用其他药物，也没有已知的药物过敏。他很少喝酒，不吸烟或使用非法药物。十六年前，他从东南亚移民到美国，现在独自生活在新英格兰的一个市区。他是一名男护。患者父亲和兄弟都患有 2 型糖尿病并使用胰岛素。检查时，体温 35.7℃，心率 82 次/分钟，血压 146/76 mm Hg，呼吸频率 14 次/分钟。体重指数为27.6。病人看起来很好。他没有肝脾肿大或皮肤色素沉着过度，其余的体格检查正常。

实验室数据如下：到达急诊室时，血糖水平为 36 mg/dL（2.0 mmol/L）；给予葡萄糖后，指尖血糖测量值为 158 mg/dL（8.8 mmol/L）。全血细胞计数和血电解质水平正常，肝功能和肾功能检查结果也正常。糖化血红蛋白水平为 5.4%（参考范围，4.3 至 6.4）。血清和尿液毒理学检测结果均为阴性。

（因为表格限制，无法将全部的实验室检查结果呈现给chatGPT，因此，仅呈现上述这些内容，要求chatGPT给出诊断判断）见下图：

可以看出，chatGPT给出的如下诊断：

根据患者的病史和实验室数据，我们可以初步推断该患者可能患有胰岛素瘤（insulinoma）或者反应性低血糖（reactive hypoglycemia）。以下是对这两种可能性的解释和讨论：

1. 胰岛素瘤（insulinoma）：胰岛素瘤是一种罕见的胰腺肿瘤，它产生过多的胰岛素，导致血糖水平过低。患者在进食后症状缓解的情况以及早餐后血糖水平降低的描述支持了这一可能性。胰岛素瘤多数为单发肿瘤，一般为良性。然而，一些胰岛素瘤也可能是恶性的。

2. 反应性低血糖（reactive hypoglycemia）：反应性低血糖是指在进食后血糖过度下降的一种情况。患者描述的进食频率较高，以及血糖水平在进食后的反应支持了这种可能性。反应性低血糖可能由胰岛素过度分泌引起，但不像胰岛素瘤那样有明显的肿瘤存在。

同时，chatGPT还给出需要进一步检查的要求：

1. 胰岛素和C肽水平检测：这些检查可以帮助确定胰岛素瘤的存在与否。胰岛素瘤患者的胰岛素水平通常升高，而C肽水平也会相应升高。

2. 胰岛素免疫组化染色：这项检查可以在组织样本中检测胰岛素瘤的存在，并确定其恶性程度。

3. 胰腺影像学检查：例如超声、CT扫描或MRI等，可用于检查胰岛素瘤的大小、位置和扩散情况。

最终病例的答案：

鉴别诊断

Amy W. Baughman 医师：这位 49 岁的男性出现了反复出现的症状性低血糖。他报告说他最近体重增加了，他每天吃五顿饭，并且他有间歇性的早晨头晕，通过食物解决。他的病史包括以前未评估过的贝尔麻痹和低血糖症。他有糖尿病家族史。早期患者查糖化血红蛋白水平正常，葡萄糖水平低（36 mg/dl）。在进行鉴别诊断时，该患者表现的最具体特征是症状性低血糖。Amy W. Baughman 提出了 Whipple 的三联征，这是 1930 年代由 Allen Whipple 博士首次描述的征兆，他的目标是建立胰腺手术治疗胰岛素瘤的标准。Whipple三联征包括低血糖症状，常出现在空腹状态或运动后；低血浆葡萄糖水平；并通过给予葡萄糖来解决症状。时至今日Whipple三联征可用于识别低血糖的患者。在构建鉴别诊断以确定低血糖的原因时，需要考虑三大类：全身性疾病、摄入药物或毒素以及内源性胰岛素产生。

系统性疾病

低血糖是住院患者的常见问题，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者；可以看出有几种全身性疾病过程。低血糖症可能发生在患有败血症或导致营养不良状态的疾病（例如神经性厌食症）的患者身上。也可见于肝功能衰竭、肾功能衰竭、充血性心力衰竭、激素缺乏（如肾上腺功能不全）或碳水化合物代谢紊乱的患者。正常情况下，身体有几种预防低血糖的调节机制，包括激素和神经信号通路，以确保从摄入中获得葡萄糖、肝和肾糖异生以及肝糖原分解。然而，在全身性疾病的情况下，某些途径可能功能失调或受损，以至于正常的代偿过程不堪重负并发生低血糖。一种不太常见的可引起低血糖的全身性疾病是癌症并发非胰岛细胞肿瘤低血糖。这种副肿瘤综合征会导致胰岛素样生长因子 II 的过量产生，从而刺激胰岛素受体。患有这种并发症的患者通常出现临床上明显的大肿瘤，如间叶性肿瘤、纤维瘤、腺癌或肝细胞癌。在这种情况下，这些低血糖的原因不太可能，因为患者一般情况良好，没有全身性疾病、肾脏或肝脏疾病或癌症的证据。此外，尽管具有肝糖异生等功能性代偿机制，但患者仍存在持续性低血糖这一事实表明存在另一种机制，特别是药物治疗或高胰岛素血症。

摄入药物或毒素

低血糖症可能是由于摄入药物或毒素所致。大量饮酒可能会导致营养状况不佳或由于肝糖原耗竭而导致肝功能受损的人出现低血糖。该患者报告他很少饮酒，入院时乙醇水平为 0 mg/dL；此外，他没有营养缺乏或肝病的证据。除糖尿病药物外，一些药物与低血糖有关，尽管在对 164 种药物的系统评价中，支持该关联的证据质量仅为低到中等。通常与低血糖有关的药物包括氟喹诺酮类、奎宁、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂。摄入被磺酰脲类和格列本脲污染的草药产品后，也有报道出现低血糖。该患者服用维生素 B12和维生素 D补充剂，但他没有报告使用任何其他药物或草药补充剂，并且他的低血糖症状的慢性性质表明药物不是他低血糖的原因。用于治疗糖尿病的药物——胰岛素和胰岛素促分泌剂，如磺脲类导致低血糖。由于药物混淆或污染，当患者无意服用糖尿病药物或有人无意给患者服用糖尿病药物时，就会发生意外低血糖。相反，当患者故意或偷偷服用糖尿病药物以诱发低血糖时，就会发生人为的低血糖症。经常低血糖发作的人可能患有糖尿病，该患者还可能患有潜在的精神疾病，例如重度抑郁症，或有自杀史；在一个病例报告中，10 名患有人为低血糖症的患者中有 2 名自杀。最后，当有人故意给患者服用糖尿病药物以诱导低血糖时，就会发生恶性低血糖，这可以在症状在叫做Munchausen 综合征病例中看到。意外的、人为的和恶意的低血糖经常随机发生，与禁食状态或进餐无关。值得注意的是，该患者可能获得了糖尿病药物，因为他的家庭成员患有糖尿病并且患者是一名护士，但他没有精神疾病或抑郁症病史。此外，他的低血糖发作不是随机的。他们是由禁食状态诱导的。

内源性高胰岛素血症

内源性胰岛素产生的原因包括非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征 (NIPHS)、胰岛素自身免疫性低血糖和胰岛素瘤。NIPHS特征是在没有胰岛细胞肿瘤的情况下存在具有异常形态特征的胰岛细胞，包括肥大和成岛细胞增多症。NIPHS 不如胰岛素瘤常见，它与餐后 2 至 4 小时发生的低血糖有关，而该患者在禁食状态下发生低血糖。胰岛素自身免疫性低血糖是由靶向胰岛素或胰岛素受体的抗体引起的。一种形式的胰岛素自身免疫性低血糖是平田氏病（胰岛素自身免疫综合征），当针对内源性胰岛素的自身抗体出现时就会发生这种情况。平田氏病患者可能会出现严重程度不等的低血糖发作，尽管发作通常是轻微的和餐后的。该综合征通常由接触硫醇化合物等药物或病毒引发，并且可能与自身免疫性疾病或血液系统疾病有关。平田氏病最早出现在日本，是日本低血糖的第三大常见原因。然而，这种疾病在全球范围内很少见，从 1970 年到 2009 年，全世界仅报告了 380 例病例。一种更罕见的胰岛素自身免疫性低血糖症是 B 型胰岛素抵抗综合征，当针对胰岛素受体的自身抗体出现时就会发生这种情况。截至 2014 年，全球仅报告了 67 例 B 型胰岛素抵抗综合征。B型胰岛素抵抗综合征患者最常出现严重糖尿病和极端胰岛素抵抗，但他们也可能出现低血糖。在低浓度下，抗胰岛素受体抗体可引起低血糖，其作用类似于胰岛素；在较高浓度下，这些抗体会导致胰岛素抵抗和高血糖。B 型胰岛素抵抗综合征也与自身免疫性疾病密切相关。该患者没有糖尿病或其他自身免疫或血液系统疾病的证据，因此平田氏病和 B 型胰岛素抵抗综合征都不太可能。胰岛素瘤是产生胰岛素的肿瘤，起源于胰腺的 β 细胞。高达 6% 的胰岛素瘤与多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1) 相关，这是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是存在两个或多个甲状旁腺、垂体或胰岛细胞肿瘤。几乎所有胰岛素瘤患者都出现低血糖症状，这些症状可能是进行性的，通常由禁食状态引起；这些症状很少发生在餐后状态。一份病例报告显示，77% 的患者有自主神经症状，96% 有神经性低血糖症状。该患者报告有间歇性早晨头晕病史，可通过食物缓解；在他目前因低血糖而就诊的当天早上，他被发现在工作的地板上昏昏沉沉，最后一次进食是在就诊前 7 小时。此外，18% 至 56% 的胰岛素瘤患者出现体重增加，并且该患者报告最近无体重增加，这可能是由于倾向于多餐以避免低血糖症状。在一个包含 237 例胰岛素瘤患者的病例系列中，43% 的患者为男性，发病的中位年龄为 50 岁，诊断前症状的中位持续时间为 1.5 年。该患者是一名 49 岁男性，2 年前在常规实验室评估中发现低血糖，并且低血糖症状已出现至少 3 年。患者的年龄、表现、临床病史和症状持续时间与胰岛素瘤的诊断最为一致。为了确定这一诊断，将启动监督式禁食以监测症状性低血糖。此外，会测量葡萄糖、胰岛素、C 肽、胰岛素原和 β-羟基丁酸的血清水平。

Amy W. Baughman 博士的诊断

胰岛素瘤。

诊断分析

Nancy J. Wei 医生：患者进行禁食以及继发症状性低血糖发作。在禁食期间，病人只喝水。每 2 小时进行一次即时指尖血糖测量，并对低血糖的主观症状和精神状态改变的客观证据进行临床评估。4 小时时，指尖血糖测量值为 53 mg/dL（2.9 mmol/L），没有低血糖症状或精神状态改变的迹象。获得血样以测量葡萄糖（在含有糖酵解剂的试管中）、胰岛素、C-肽、胰岛素原和β-羟基丁酸的血清水平。继续进监督的禁食，计划在 30 分钟内再次进行指尖血糖测量。根据低血糖的原因和该患者的结果，禁食（长达 72 小时）的临床和实验室结果。在 4.5 小时，指尖血糖测量值为 45 mg/dL（2.5 mmol/L），没有低血糖症状或精神状态改变的迹象。采集血样以测量血清葡萄糖、胰岛素、C-肽、胰岛素原和β-羟基丁酸的水平，并进行口服降糖药筛查。监督禁食结束，并给予葡萄糖。禁食研究结果显示内源性高胰岛素血症与胰岛素瘤一致（表 2）。进行了定位研究，包括计算机断层扫描 (CT) 和内窥镜超声检查。

腹部CT扫描。

Peter F. Hahn 医师：因为低血糖提示胰腺神经内分泌肿瘤，所以在两个对比增强阶段进行了腹部多排螺旋 CT。在动脉晚期获得的图像显示胰头中有7 mm 的强化灶，紧邻壶腹周围十二指肠憩室中的气泡（图 1A）。大约 25 秒后，在标准门静脉期获得的图像上看不到这一发现（图 1B）。对比度增强的动脉期图像可能是检测功能性神经内分泌肿瘤的唯一机会，这些肿瘤通常很小并且暂时增强。据报道，CT 对这些肿瘤定位敏感性为 63% 至 82%，特异性为 83% 至 100%。2009 年的共识声明估计敏感性为 73%，特异性为 96%。磁共振成像 (MRI) 通常用于替代或补充 CT 来定位疑似胰腺神经内分泌肿瘤。MRI 比 CT 更容易因患者运动而退化，其图像质量取决于患者是否配合。但是，MRI 比 CT 具有优势。与正常胰腺组织相比，T2 加权和弥散加权图像可以显示胰腺神经内分泌肿瘤的高信号。此外，最近的进展允许在增强的动脉阶段获得多个图像集。高时间分辨率增加了分辨胰腺神经内分泌肿瘤短暂脸红的可能性。MRI 还有助于区分罕见的囊性神经内分泌肿瘤和分支导管导管内乳头状粘液性肿瘤。对于胰尾的病变，MRI 可以识别可以模仿胰腺神经内分泌肿瘤的胰内脾脏。在这种情况下没有MRI。在这种情况下也没有进行混合正电子发射断层扫描 (PET) 和 CT (PET-CT)，或最近引入的 PET 和 MRI (PET-MRI)，以及镓 68 标记的长抑素类似物核药物。这些技术可用于胰岛素瘤的定位，但它们通常用于检测来自恶性神经内分泌肿瘤的转移，肿瘤具有足够分化以具有生长抑素受体。

Brenna W. Casey 医师：在腹部影像学上定位病灶后，使用线性阵列回声内窥镜进行超声内镜检查。内窥镜超声成功识别高达 92% 的胰腺神经内分泌肿瘤，这些肿瘤的直径小至 3 至 5 mm。在这种情况下，超声内镜显示胰头有低回声肿块（图2）。质量的最大横截面直径为 11 mm×10 mm。超声内镜边界明确。在确认彩色多普勒成像中不存在介入血管结构后，我们进行了细针活检以获得可见的组织核心。样本的快速细胞学检查发现提示神经内分泌肿瘤的恶性细胞。基于这些发现，患者被转诊进行手术切除，并在初次就诊 15 天后成功摘除胰头。

M. Lisa Zhang 博士：对胰头摘除标本进行切片以显示均匀、柔软、棕褐色的切割面。组织学检查，肿瘤呈细胞巢状和莲座状，细胞核圆形均匀，染色质粗大，胞浆丰富，呈粉红色颗粒状（图3A）。结构和细胞学特征是分化良好的神经内分泌肿瘤的特征。在免疫组化染色中，肿瘤细胞对神经内分泌标志物突触素和嗜铬粒蛋白以及激素标志物胰岛素呈阳性（图 3B、3C 和 3D）。这些发现证实了胰岛素瘤的诊断。神经内分泌肿瘤占所有胰腺肿瘤的 2% 至 5%，并且大多数是散发的和无功能的。它们可能与综合征相关——最显著是 MEN1 和 von Hippel-Lindau 病——并且在这些综合征的背景下发生时更有可能是多灶性的。鉴于大多数非功能性肿瘤产生少量的亚临床激素肽，因此功能性神经内分泌肿瘤的表征不能仅仅基于激素产物的免疫组织化学表达。它主要基于激素相关的临床综合征。胰岛素瘤是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，占切除病例的 4% 至 20%。尽管这些胰岛素瘤中有 4% 至 5% 与 MEN1 相关，但尚无已知导致散发性孤立性胰岛素瘤的病因。胰岛素瘤几乎完全位于胰腺，比其他功能性肿瘤更惰性；转移发生在不到 10% 的病例中，并且通常与直径为 2cm或更大的肿瘤有关。胰腺神经内分泌肿瘤最重要的预后因素是分期和分级。在这种情况下，肿瘤直径为 12 mm。没有证据表明淋巴血管侵犯、神经周围侵犯或淋巴结转移，尽管肿瘤紧邻切除边缘，这在摘除手术中很常见。根据肿瘤大小（<2 cm）、实质内位置和无阳性淋巴结，根据美国癌症联合委员会肿瘤-淋巴结-转移分期系统确定病理分期为PT1N0。2017 年世界卫生组织 (WHO) 胰腺神经内分泌肿瘤分类根据有丝分裂计数和 Ki-67 增殖指数将分化良好的肿瘤分为三个组织学等级。29在这种情况下，肿瘤每 2 mm 2仅有 1 次有丝分裂，Ki-67 增殖指数为 2.75%，表明为 1级高分化神经内分泌肿瘤（每 2平方毫米有丝分裂<2和Ki-67 增殖指数<3%)。1 级和 2 级高分化胰腺神经内分泌肿瘤是低恶性潜能的肿瘤，总体预后良好。与 2017年 WHO 分类相比，2010 年 WHO 分类的主要变化是区分两种生物学上不同类型的高级别神经内分泌肿瘤：3 级高分化神经内分泌肿瘤（与特征性神经内分泌形态学特征相关，但有 >20个有丝分裂每 2 mm2或 Ki-67 增殖指数 > 20%）和低分化神经内分泌癌，无论是小细胞或大细胞神经内分泌癌（与明显的恶性肿瘤细胞相关，但与神经内分泌细胞没有明显相似之处，但表达神经内分泌分化标志物）。高级别神经内分泌肿瘤的准确病理诊断对临床管理具有重要意义。3 级高分化神经内分泌肿瘤生长较慢，通常适合手术切除。分化差的神经内分泌癌生长更快，存活率低，一线治疗选择是直接含铂化疗。在这种情况下，最终病理诊断分化良好胰腺分泌胰岛素神经内分泌肿瘤（胰岛素瘤）。

随访

Nancy J. Wei 医生：一过性高血糖在胰岛素瘤切除术后很常见，因此术后第一天每 6 小时进行一次即时指血糖测量。患者的血糖水平保持在 93 和 156 mg/dL（5.2 和 8.7 mmol/L）之间，无需补充胰岛素。由于高达 6% 胰岛素瘤患者患有 MEN1，因此在筛查原发性甲状旁腺功能亢进的同时评估钙、25-羟基维生素 D 和甲状旁腺激素水平；所有这些测量结果都是正常的。该患者没有 MEN1 家族史或其他 MEN1 相关肿瘤的临床症状。鉴于他不知道低血糖发作的病史，在 1 个月的随访中，患者报告说，头晕和吃早餐的饥饿感已经消失，空腹血糖水平在 90 至 110 mg/dL（5.0 至 6.1 mmol/L）之间。在 9 个月的随访中，他没有报告新的症状。由于胰腺手术后胰腺储备减少、2 型糖尿病家族史明显、糖化血红蛋白水平在糖尿病前期范围内（5.8%），因此建议改变生活方式以治疗糖尿病前期并每年进行糖化血红蛋白检查。

最终诊断

分化良好的胰腺分泌胰岛素的神经内分泌肿瘤（胰岛素瘤）

结论：chatGPT几乎完美地进行疑难病例的诊断！

病例出处：

Case 23-2022: A 49-Year-Old Man with Hypoglycemia，N Engl J Med 2022 July 28; 387:356-365