十大热门靶点新药销售收入对比
2019-02-28 不详 医药魔方
PD-1/PD-L1是近几年最受关注和追捧的创新药靶点，临床数据和市场表现也都佐证了这一靶点的成功。不过如果放大范围来看，受到产业关注的靶点远不止PD-1一个。比如自身免疫疾病领域的JAK、IL-17A，心血管领域的PCSK9等，都是在科学上被证明成功并且已经有新药获批上市的优质靶点。
PD-1/PD-L1是近几年最受关注和追捧的创新药靶点，临床数据和市场表现也都佐证了这一靶点的成功。不过如果放大范围来看，受到产业关注的靶点远不止PD-1一个。比如自身免疫疾病领域的JAK、IL-17A，心血管领域的PCSK9等，都是在科学上被证明成功并且已经有新药获批上市的优质靶点。
企业围绕热门靶点展开激烈角逐，无非是想抢得first in class的市场先发优势，不过决定一个新药能否成功上市不仅仅是获批时间这一个因素，而是在于药品全生命周期管理的各个环节。
10大热门新药靶点市场规模（亿美元）
注：>表示该靶点市场规模仅统计有财报披露的主要厂家或者不完全统计。
本文根据医药魔方全球新药库NextPharma挑选了10个倍受大家关注的热门新药靶点，在此从销售数据角度对比呈现一下这些靶点相关新药上市后的市场表现。由于篇幅原因，不详细分析业绩差异的个中原因。
PD-1/PD-L1
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，主要表达在炎症组织T细胞表面。肿瘤细胞可以表达过量的PD-L1，并与PD-1结合，抑制T细胞的活性，从而逃脱T细胞的免疫攻击。PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制是解除T细胞的免疫抑制状态。
自2014年以来，全球共批准上市了8款PD-1/PD-L1药物。这类药物的2018年全球市场规模已经超过160亿美元（包括Ono的大约8亿美元收入）。
从市场表现来看，PD-1/PD-L1阵营有比较明显的两极分化现象，Keytruda和Opdivo合计占据了85%的市场份额。不过Tecentriq和Imfinzi在2018年也都实现了非常好的增速，特别是Imfinzi凭借降低III期NSCLC疾病进展风险在这个领域找到了一席之地。
PD-1/PD-L1销售收入高歌猛进的背后是这类药物适应症的迅速扩张。根据医药魔方NextPharma的信息，Opdivo目前有11个适应症获批，在研适应症有16个；Keytruda目前有12个适应症获批，在研适应症有9个（见：盘点：PD-1/PD-L1遭遇失败的13项III期临床研究）。
GLP-1R
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。
虽然GLP-1R不算是一个新靶点了，但是凭借降糖和减重的双重效果以及可以每周给药1次的便捷性，长效GLP-1受体激动剂的开发成为热点，并且从市场表现来看，也是降糖药市场表现最好（增幅最快）的一个细分领域。
截至目前，全球共批准上市了7款GLP-1R激动剂，市场规模超过80亿美元。其中礼来 Trulicity( 度拉糖肽），葛兰素史克Tanzeum（阿必鲁肽）、诺和诺德Ozempic（索玛鲁肽）是可以每周给药1次的长效制剂。 Trulicity市场份额扩张迅速，已经接近GLP-1王牌产品Victoza，并且刚刚在中国获批上市（见：礼来GLP-1受体激动剂周制剂度拉糖肽正式获批进入中国）。Ozempic(索马鲁肽）在上市一年后也从竞争激烈的GLP-1市场脱颖而出，第一年入账2.85亿美元。
BTK
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达 ，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
全球目前共有2款BTK抑制剂上市，市场规模62.67亿美元，市场份额几乎被伊布替尼独占。艾伯维拥有伊布替尼的美国市场商业权利，强生拥有伊布替尼在美国以外市场的商业权利。在伊布替尼和阿卡拉布替尼之后，全球最接近上市的第3款BTK抑制剂是百济神州的赞布替尼（见：中国首个获得FDA“突破性疗法”认定的原创新药，为何是赞布替尼？），在中国的上市申请获得了优先审评资格。
伊布替尼目前已经获批的适应症包括慢性淋巴细胞白血病 、小淋巴细胞性淋巴瘤 、套细胞淋巴瘤 、Waldenstr？m巨球蛋白血症、移植物抗宿主病 、边缘区淋巴瘤等，并且已经于2017/08/24在中国获得批准。
CDK4/6
CDK4/6 是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1 期)向 DNA 复制期(S 期)转变，CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
目前全球共批准上市了3款CDK4/6抑制剂，2018年市场规模46.08亿美元，其中辉瑞Ibrance独占近90%，一款小分子药卖出了单抗的风采。礼来的Verzenio比诺华的Kisqali晚上市了6个月，但是市场表现更佳，已经反超了第2名。由于其他在研CDK4/6项目最快的也处于II期阶段，这个领域的新药竞争格局也算比较明朗了。
JAK
JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。
所以，下图虽然列举了3个JAK抑制剂，但实际上适应症并不相同。Jakafi/Jakavi（鲁索替尼）是JAK1/2抑制剂，获批用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症等血液疾病；Xeljan(托法替尼）是JAK2/3抑制剂，获批用于类风湿关节炎和溃疡性肠炎；Olumiant（巴瑞替尼）是JAK1/2抑制剂，获批用于类风湿关节炎，在研进度最快的适应症是特应性皮炎。
Xeljan的业绩在2016年迎来爆发，增长飞快，但是前几天在上市后研究中爆出了肺栓塞风险增加的信号（见：高剂量Xeljanz针对类风湿关节炎的上市后研究出现安全风险信号），已经遭到了FDA的安全警戒，给其后续的增长蒙上了阴影。
IL-17A
IL-17A属于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一种。IL-17 在 1993 年首次被科研人员发现，随后的研究发现 IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤中发挥重要的作用，因此 IL-17 的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。IL-17A在促进银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反应中的炎症状态起重要作用。
全球目前有2款IL-17A单抗上市，当前市场规模为37.75亿美元。诺华Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21获批的，用于治疗斑块状银屑病，是全球首个上市的anti-IL-17A单抗，上市第一年销售额就达到2.61亿美元，2018年销售额接近30亿美元。Cosentyx目前上市的适应症有斑块状银屑病、头皮银屑病、脓疱型银屑病、强直性脊柱炎。
礼来Taltz（ixekizumab）于2016年3月22日获批，是全球第2个上市的anti-IL-17A单抗药物 ，已经获批适应症包括斑块状银屑病、银屑病关节炎、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病，2018年销售额为9.38亿美元，可能是与Cosentyx的适应症有所差异的缘故，所以增长势头同样凶猛。
SGLT-2
SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白）主要在肾脏表达， SGLT-2抑制剂是近年来上市的新型糖尿病药物，主要通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进多余葡萄糖排出而发挥降糖作用，被视为区别于传统降糖药的糖尿病治疗新途径，也是近几年糖尿病药物开发的热门靶点。
全球目前共批准上市了7款SGLT-2抑制剂，其中托格列净、鲁格列净、伊格列净仅在日本获批。这里仅统计3个最受关注的SGLT-2抑制剂，市场规模为29.3亿美元，其中卡格列净由于遭受安全警告最多，在2018年最终丢掉了头把交椅，而且份额逐年萎缩。
PARP
PARP全称是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，参与DNA断链修复。健康细胞内存在多条修复断链DNA的信号通路，单纯抑制PARP对健康细胞的毒性不会太大，但是对于某些肿瘤细胞，由于特定基因突变（比如BRCA突变）会破坏其他DNA修复通路，从而会对PARP抑制剂格外敏感。
2015年诺贝尔化学奖授予了瑞典科学家托马斯·林达尔、美国科学家保罗·莫德里克和土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔，以表彰他们在DNA修复机制研究方面所作的贡献，由此也带火了PARP抑制剂的开发。
全球目前共有4款PARP抑制剂获批市场，市场规模大约为9.75亿美元。从图表上看，PARP抑制剂前几年不温不火，直到Lynparza在2018年出现了极其显着的放量。Lynparza获批的适应症是卵巢癌、乳腺癌，就在昨日还传来了可以延缓胰腺癌患者疾病进展和死亡风险的好消息，详细数据可以在不久后的学术会议上看到。
目前各家PARP抑制剂基本都傍上了PD-1，各种组合疗法也在火热开展各种临床试验。Tesaro更是被GSK直接以51亿美元收购。除了4款已上市的PARP抑制剂，处于III期阶段的在研PARP抑制剂也有4款。
PCSK9
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是一种神经细胞凋亡调节转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能通过降低肝细胞上LDLR的数量，影响 LDL内化，使血液中LDL不能清除，从而导致高胆固醇血症。研究表明，PCSK9水平与胆固醇、ox-LDL、甘油三酯显着相关，是他汀类药物之后公认的最有效的降脂靶点。
全球目前共批准上市了2款PCSK9抑制剂，分别是安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。这类药物的疗效和安全性都有大量临床数据证实，主要是最初定价的市场接受程度不太理想，导致市场吸收极慢。上市的第4个年头，总规模也就8.57亿美元。不过从2018年开始，还是看到了非常明显的放量，安进的Repatha也要增长的更快一些。
CD19 CAR-T
CAR-T疗法是一种全新的肿瘤治疗手段，CAR-T药物则是区别于传统小分子、生物药的一种新的药物形态。CAR-T受到的关注度随着2017诺华Kymriah的获批达到顶峰，资金疯狂涌入这个领域。
当前获批上市的2款CAR-T药物都是靶向CD19。之所以选择CD19，是因为在B细胞白血病和淋巴瘤中的表达水平远高于其它潜在靶点（如CD20、CD22）。CD19还可表达于正常B细胞，因此可致B细胞增生不良，可通过输注免疫球蛋白减轻B细胞减少对体液免疫的影响，B细胞增生不良先于机体对CAR产生的抗体反应。
从市场表现来看，这两款CAR-T疗法的市场规模为3.4亿美元。诺华受制于产能，2018年销售收入为7600万美元。产品晚一些上市的吉利德/Kite则取得了2.64亿美元的业绩，考虑到CAR-T多用于末线治疗患者以及个性化的治疗过程，这个业绩也算不错。
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