ICU心内膜炎新进展

ICU心内膜炎新进展

一、介绍

根据对欧洲人群的研究，感染性心内膜炎(IE)发病率为3-5人/年/10万。尽管治疗方法有进步，但IE患者特征发生了变化，其发病率和死亡率仍然很高。与既往队列相比，当下IE患者年龄更大，更有可能发生人工瓣膜或器械相关的感染，也更有可能发生医疗保健相关感染。美国一项以人群为基础的研究中，近40%报告了与死亡率增加相关的并发症。同样，欧洲的一项大型研究中，感染性休克的IE患者预后很差，1年死亡率接近三分之二。尽管有这些数据，但很少有专门针对重症IE患者的良好研究或综述。此外，近一半IE患者接受了手术干预，因此这些患者的围手术期处理尤其令人关注。这篇综述将讨论当前文献，提供关于危重IE患者围手术期和重症监护的研究现状。

1.1流行病学和病理生理学

一项汇集了欧洲各国人口登记数据的大型荟萃分析报告称，从2000年到2018年IE发病率翻了一番。在重症监护病房(ICU)也发现了这种趋势。这一增长可能是由于心脏侵入性手术增加所致。事实上，来自40个国家和地区的大型前瞻性队列报告数据显示，从2016年到2018年人工瓣膜和器械相关IE的发病率有所增加，占所有确诊病例40%。随着经导管瓣膜置换术的大量增加，过去十年主动脉瓣置换率也增加了一倍。这些血管内手术与外科手术具有相同的IE风险。两者都会不同程度的导致瓣膜结构改变和随后的内皮损伤。瓣膜结构改变为循环微生物提供了滋生的土壤，因为内皮分子(胶原和vWF因子)暴露，细菌黏附并且改变了血流剪切力。这些易感条件在退行性心脏瓣膜病中已有报道。新的动物模型显示，全身炎症会导致瓣膜炎症，再加上菌血症就会导致IE，就像脓毒症一样(图1)。

这个动物模型是用金黄色葡萄球菌建立的，它的主要毒力因子允许它控制宿主的先天性和适应性免疫以及凝血级联反应，从而打破宿主的防御机制。这些开创性的研究与临床结果一致，因为金黄色葡萄球菌是IE患者最常见的病原体，其次是链球菌和肠球菌。此外，在一组患有IE相关感染性休克的ICU患者中，金黄色葡萄球菌是感染的主要病原体。过去的十年中，与肠球菌相关的IE显著增，这可能与老年人手术插管频次增加有关，因为老年人的股动脉微生物区显示出更高的肠球菌定植发生率。在一组ICU患者中也发现了相同的微生物图谱。根据瓣膜位置，IE的主要病因如图2所示。

简而言之，过去20年中，整个人群中IE发病率有所上升，因此在ICU人群中也是如此。此外，ICU患者有患IE的风险，因为通常处于促炎状态，而且许多人还留置多根导管，这都将有利于感染。最后，经导管手术的适应症扩大到年老和体弱人群，这些患者的并发症风险更大，死亡率更高。

1.2不良结局的危险因素

在IE患者中，急性呼吸衰竭、急性肾损伤、脓毒症、急性心力衰竭、急性神经功能衰竭、多器官衰竭(如SOFA评分高)，既存合并症和弥漫性血管内凝血病都是入住ICU的常见原因。所有这些都与高死亡率有关。在因IE而入住ICU的患者中，年龄增长也是一种趋势，似乎也与死亡率有关。与IE并发症相关的其他因素包括先天性心脏病、充血性心力衰竭、严重合并症和特殊的致病原，即金黄色葡萄球菌和真菌。

一项多中心前瞻性观察研究纳入246名因并发IE而入住ICU的患者，注意到SOFA评分≥5和C-反应蛋白(CRP)水平≥17.6mg/l与较高的住院死亡率相关，受试者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.87(95%可信区间[CI]0.83-0.91)，而SOFA评分也与12-36个月的死亡率相关，但与CRP无关。在收集了9项研究和627名非ICU患者数据的荟萃分析中，血清肌钙蛋白水平与住院死亡率(优势比[OR]5.7，95%可信区间[CI]3.5-10.3)和1年死亡率(优势比[OR]2.67，95%可信区间[CI]1.42-5.02)的升高相关。在一项对613名非ICU患者的观察性研究中，D-二聚体水平升高也与住院死亡率和6个月死亡率相关。在一项针对非ICU患者的单中心回顾性研究中，入院时和48-72小时血清降钙素原浓度升高与住院死亡率相关。相反，心脏手术经常被报道为死亡率的保护性因素。

1.3诊断

在ICU，IE的诊断具有挑战性。发热虽很常见，但不是IE所特有的。杂音是典型症状，但ICU患者的听诊可能很困难，特别是机械通气或心动过速的患者。因此，临床表现多不典型。根据发生并发症，常在IE晚期被诊断。此外，在许多情况下，这些并发症往往是入住ICU的首要指征，包括心血管并发症(22.6%)、神经并发症(16.7%)、肾脏并发症(6.4%)或血液并发症。大约十分之一会发生感染性休克。此外，高达7.4%的人工瓣膜和9%的植入心脏装置会发生感染，但此类感染往往具有误导性的临床和超声表现。最后，因为这些非特异性症状，可能会错误地优先考虑其他疾病诊断，就像2019年冠状病毒病期间的情况一样(新冠肺炎)。此外已证明大流行期间就诊和检验延误，会影响IE的诊断和治疗以及其他方面。因此，医生应该保持对ICU患者IE可能性的高度警惕。

IE的诊断基础仍是心脏瓣膜可视化。经胸超声心动图(TTE)对自身瓣膜(敏感性：60-70%)和人工瓣膜(敏感性：50%)赘生物仅具有中等敏感性。然而在大多数ICU中，这项技术立即可用并可在床边由危重症专家重复进行。经食道超声心动图(TEE)在检测赘生物方面表现出更好的性能，在自身瓣膜和人工瓣膜中的灵敏度分别为90-100%和90%。

2015年，根据北美指南修改后的Duke标准以及欧洲指南中的欧洲心脏病学会(ESC)标准，对IE的诊断标准进行了修改。

2015年ESC诊断标准在修改后的Duke标准中增加了三个要素：其中两个认为是主要标准，包括使用先进的心脏成像技术来检测由IE引起的心脏损害，而通过成像检测最近无症状的血栓事件或感染性动脉瘤建议作为新的次要标准。基于心脏成像技术的新的主要标准是心脏CT检测瓣膜旁病变，18F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)，或放射性标记白细胞单光子发射计算机断层扫描(SPECT/CT)检测人工瓣膜的异常活动。

在回顾性心电门控重建技术加持下，心脏多层螺旋CT成为一种高分辨率(<1mm)的心脏成像技术。心脏CT在诊断IE方面的表现几乎与TEE相似，且能更好地发现瓣膜旁脓肿和假性动脉瘤，而TEE似乎能更好地发现小于10mm的赘生物和瓣膜穿孔。在有人工瓣膜的患者中，CT和TEE的敏感性相似，但心脏CT对瓣膜旁脓肿、赘生物和炎性浸润性病变的表现更好，而TEE更能发现瓣膜旁渗漏。因此，一些作者建议在怀疑人工瓣膜心内膜炎时将这两种技术结合起来。为确保高质量图像而推荐药物减慢心率，可能会限制心脏CT在ICU患者中的使用。因此，只有在TEE不可行的情况下，才选择这种成像工具。TEE和心脏CT的对比性能如表1和图3所示。

ESC指南中推荐的第二种成像技术，18F-FDGPET/CT，依赖于成像前1小时注射，白细胞对18F-FDG的摄取。18F-FDGPET/CT诊断人工瓣膜心内膜炎的敏感性为67-80%，特异性为75%，阳性预测值为～90%，阴性预测值为～40%。诊断植入心脏装置感染的敏感性和特异性为～85%。在以诱导更小的白细胞流量被人熟知的天然瓣膜IE中，18F-FDGPET/CT的敏感性为20-57%，特异性约为100%。

ESC标准的应用，包括18F-FDGPET/CT的使用，改良Duke标准对自身瓣膜心内膜炎的诊断敏感性从63.5%提高到70%，而不影响其特异性。然而18F-FDGPET/CT成像需要禁食24小时、血流动力学稳定，有时还需要肝素(50UI/kg)来增强葡萄糖/FDG摄取。服用皮质类固醇和出现高血糖与假阴性结果相关。18F-FDGPET/CT在ICU患者中尽管有这些局限性，但仍有数个小组进行了描述，并在几个病例中成功诊断为IE。不幸的是，关于ICU患者核成像表现和可行性数据仍然很少，也没有专门用于诊断ICU患者IE核成像表现的标准。

备注：18F-FGDPET/CT，F18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和计算机断层扫描；SPECT/CT，单光子发射计算机断层扫描；TEE，经食道超声心动图；TTE，经胸超声心动图。

图3经食道超声心动图（TEE）和CT扫描诊断感染性心内膜炎的效能比较

放射性标记白细胞SPECT/CT需要对自体白细胞进行放射性标记，一旦重新注射，这些细胞将以时间依赖的方式积聚在受损心脏组织中。迄今为止，在危重IE患者中使用的数据，不足以得出任何相关性和可行性评估。这些诊断工具的特点和性能如表1所示。最后，2015年ESC标准在诊断人工瓣膜心内膜炎方面比修正版Duke标准更敏感，但不是更具体。这些标准在ICU的表现没有描述。

越来越多的ICU医生拥有床旁即时超声方面的实践知识。在现有文献中，ICU中接受过超声检查培训的医生是否有助于IE诊断尚不可知。Lau等人报道称，ICU患者中，如果危重病专家获得了超声委员会认证，那么危重病学专家指导的TEE与心脏病专家指导的TEE的表现相似。2016年ICU超声培训标准指南将心内膜炎诊断技能列为基本技能，而TEE和人工瓣膜心内膜炎诊断被列为高级技能。

1.4微生物创新

过去几年中，微生物检测和识别技术有了显著改进，特别是由于16S-ARNPCR和二代测序(NGS)的进步。这些技术的影响主要在疑似IE血培养阴性的病例中所描述，术后对瓣膜组织进行NGS或16S-RNA测序，而不是在ICU环境中具体应用。

二、管理

2.1抗生素治疗

评估抗生素治疗的随机对照试验在普通IE人群中很少见，在ICU中也没有。国际指南主要根据来自实验和观测数据的低质量证据提出建议。表2是国际指南建议的经验性治疗摘要。开始抗生素治疗之前，应采集微生物样本。根据欧洲专家的说法，对于自身瓣膜的非院内IE，治疗应确保覆盖对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌。而美国专家则表示，抗生素治疗应根据临床个体化确定。事实上，美国指南强调，IE病例初始使用抗生素治疗很少是紧急的。对于感染性休克的患者，建议紧急经验性用抗生素，因此该建议也应适用于已知或疑似IE和感染性休克的患者。值得注意的是，初步观察数据表明，当IE病原体是葡萄球菌和肠球菌时，可以使用头孢洛林和头孢托罗酯。在这种情况下，利奈唑胺可能与较高的死亡率有关。

一旦确定致病微生物，应根据药物敏感性调整抗生素，必须遵循抗菌素管理原则，与临床医生组成的多学科小组——“心内膜炎团队”选择适当的药物覆盖范围(表2)。治疗选择应考虑ICU患者个体特征：肾功能(从肾清除增加到急性肾损伤)、毛细血管渗漏、低蛋白血症，以及器官支持需求，如肾脏替代疗法(RRT)和体外膜氧合(ECMO)。越来越多的证据支持，对危重病人监测药物浓度，可应用于IE患者。

口服治疗应视为阶梯式治疗，仅用于菌血症清除的患者。

抗生素治疗应在“心内膜炎小组”协商一致选择，组员由传染病专家、微生物学家、心脏病专家和危重症专家组成。

指南中列出的长期使用庆大霉素在该表中省略，因为作者认为危重患者急性肾损伤和肌肉无力的高风险，氨基糖苷类药物长期应该用于难以治疗的多重耐药感染。这一考虑得到了专家支持，即90%的病例可以避免氨基糖苷类药物。

a利福平仅适用于人工瓣膜心内膜炎，且只能在关键抗感染药物开始5-7后天使用。

2.2并发症

感染性休克和脓毒症应按照拯救脓毒症运动指南建议进行管理，早期最佳治疗结合液体复苏、抗生素治疗和必要时感染源的外科控制。应密切监测心输出量，因为它可能受到感染性心肌病合并感染性休克的间接损害，或直接受到瓣膜关闭不全的损害。几乎四分之一的IE患者报告了心血管并发症，包括心脏骤停、心源性休克、急性心肌梗死、急性心力衰竭和心脏传导阻滞，无论在医院什么病房(即普通病房或ICU)治疗。ICU超过一半的IE患者报告有急性心力衰竭(由脓毒症或心源性休克引起)。

在美国和欧洲的国际指南中，紧急手术适应症是心力衰竭，以及无法控制的感染(持续的菌血症、局部脓肿和瘘)和栓子预防(存在栓子复发或大片赘生物)(表3)。然而，美国和欧洲专家在手术时机上存在差异。美国专家建议及早手术，而欧洲专家强调，需要权衡术前抗生素获益与感染源无法控制的风险。指南中缺乏一致意见，突显了文献证据的匮乏，麻醉学家最近在系统综述中倡导多学科协商决定，包括外科、麻醉科和ICU团队。

具体地说，脑栓塞后建议推迟手术，因为有梗塞扩大、缺血性梗塞出血性转化和颅内出血扩大的风险，这种做法并不增加死亡率。然而最近数据也表明，早期和晚期手术在死亡率方面具有相同结果，这就提出了手术最佳延迟时间的问题。至于急性缺血性卒中本身的治疗，已有取栓术的报道，但安全性尚未得到证实。

2.3未来

实验研究表明，细菌、凝血和先天免疫之间的复杂相互作用，是瓣膜感染的必要因素。因此，到目前为止，实验和临床研究的目标是以血小板和凝血因子为靶点，使用阿司匹林预防或辅助治疗，以抑制赘生物生长和血栓事件。接受阿司匹林长期治疗的患者，使用阿司匹林预防IE，临床产生相互矛盾的结果。在菌血症小鼠模型中，替格瑞洛增强了金黄色葡萄球菌对血小板的灭活作用。因此，有人主张进一步评估替格瑞洛对人工瓣膜或留置装置IE患者的预防性作用。实验研究还报告，使用直接凝血酶抑制剂达比加群在赘生物大小、细菌载量和炎症减轻方面的改善结果。然而，这种治疗在ICU是具有挑战性的，因为它们与主要的出血风险有关。

高压氧治疗可能是IE患者值得探索的一种辅助治疗方法，实验模型中，高压氧治疗能增强了抗生素的杀菌效果。

结论

IE仍然是一种罕见而复杂的疾病，尽管最近研究为更好地管理IE和新的治疗方案，开辟了新的途径，但现有证据仍然很少，促使人们建议多学科小组进行管理，特别是关于抗生素治疗和手术时机的决定。因此，我们主张危重症专家积极参与心内膜炎小组中。