盘点：近期前列腺癌研究进展一览（一）
2018-05-11 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Prostate Cancer P D：高风险前列腺癌病人的结合新辅
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
患有高风险前列腺癌的病人在根治性前列腺切除术（RP）后，经历复发的可能性增加。之前，有研究人员在RP之前也进行了3次新辅助雄激素阻断治疗（ADT）试验，并且是在不利的中度和高风险前列腺癌中进行。最近，有研究人员报道了RP后病人的治疗效果情况。研究人员对病人进行了汇总分析，这些病人具有可利用的跟踪调查数据，并且是在3个机构中利用3种新辅助疗法进行治疗的。所有的病人在RP之前接受高强度的ADT。主要的结果为生化复发（BCR）的时间。
研究总共包括了72名病人，他们中的大多数具有格林森得分≥8（n=46，63.9%）。新辅助疗法之后，55.7%的病人（n=39/70）具有Pt3疾病，40%（n=28）的病人具有精囊侵袭，12.9%（n=9）的病人具有阳性手术切缘，11，4%（n=8）的病人具有淋巴结转移。总的来讲，11（15.7%）名病人肿瘤≤0.5cm，其中包括了4（5.7%）名病理上完全缓解的病人和7（10%）名具有残余肿瘤在0.1到0.5cm的病人。与治疗前临床阶段相比，10名病人（14.3%）在RP时病理学T阶段下降。平均跟踪调查时间为3.4年，并且3年自由BCR生存率为70%（95% CI 57%， 90%）。另外，在具有残余肿瘤≤0.5cm或者病理学T阶段下降的15名病人均没有经历复发。
最后，研究人员指出，他们强调了RP前新辅助治疗在不利的中度或者高风险病人中，也许在复发率方面具有积极的影响。更大规模的研究以及更长的跟踪调查时间是需要的，从而来评估新辅助激素治疗在病理学和长期治疗结果上的影响。
HOXB13 G84E变异与前列腺癌风险相关，然而，该变异在PCa发展过程中的作用仍旧未知。最近，有研究人员在塔斯马尼亚调查了751个案例、450名亲属和355名对照来确定该变异对PCa风险的贡献机制，并且调查了HOXB13基因和蛋白在来自9个G843E杂合子变异样本和13个野生型携带者肿瘤中的表达情况。
研究发现，定量PCR分析和免疫组化分析表明，HOXB13基因和蛋白在变异体和野生型携带者中的表达没有显著差异。等位基因特异性转录阐释了7个G84E携带者中的2个同时转录了变异的和野生型的等位基因，然而，其余5个案例只转录了野生型等位基因。另外，变异基因CpG位点周围甲基化程度要比野生型等位基因位点周围的更低，然而，野生型该区域的总的甲基化程度则非常低。明显的是，在该2个变异携带者中，肿瘤的侵入特性更低，并且这2个变异等位基因与其余5个相比较还可以转录变异等位基因。最后，研究人员指出，他们的研究表明了HOXB13基因的表达在G84E变异携带者和非携带者中没有差异。有趣的是，G84E变异等位基因在携带者中很少转录，表明了HOXB13基因的表达也许在大多数携带者中需要有野生型等位基因的驱使。
肝癌衍生生长因子（HDGF）在各种癌症中通常都为过量表达并且在癌症发生和发展过程中都具有重要的作用。之前的研究表明HDGF在前列腺癌细胞中与正常前列腺细胞相比为过量表达，并且与前列腺癌细胞的迁移和入侵相关。最近，有研究人员调查了HDGF在前列腺癌中的分子机制。
研究发现，在LNCaP细胞和雄激素不敏感DU145和PC3细胞中，HDGF的敲除能够减少前列腺癌细胞的迁移和入侵。更多的是，蛋白免疫印迹分析阐释了HDGF的敲除能够抑制前列腺癌细胞上皮间充质转化（EMT），机制是通过上调E-钙粘蛋白和下调N-钙粘蛋白、波形蛋白以及Snail和Slug。另外，机理研究表明MMP2蛋白和MMP9蛋白的表达下调。总之，研究人员指出，他们的数据表明了HDGF敲除可以通过调控上皮间充质转化（EMT）信号途径来抑制体外前列腺癌细胞的迁移和入侵，同样也包括了MMP2和MMP9信号通路。这些结果也指出了HDGF在前列腺癌中是一种相关的蛋白，并且它和它的下游靶标也许可以作为潜在的治疗靶标。
之前的研究阐释了细胞因子信号抑制子6（SOCS6）的下调与人类前列腺癌（PCa）恶性发展有关。最近，有研究人员进行了旨在调查SOCS6的肿瘤抑制作用和在PCa中潜在的机制。研究人员利用免疫组化技术比较了在PCa和非癌前列腺组织中SOCS6的表达，并且还评估了SOCS6的表达与各种临床病理特性和病人预后之间的统计学相关性。另外，研究人员还通过在体外（细胞凋亡、千叶和侵入分析）和体内（肿瘤形成、血管生成和凋亡）过表达SOCS6来调查SOCS6的功能。更多的是，研究人员还通过二代RNA测序分析鉴定了SOCS6调控的基因的表达，之后进行了富集分析和体外试验验证。
研究发现，在PCa病人中，SOCS6的下调与晚期临床阶段（p=0.029）和阳性淋巴结转移（p=0.013）显著相关。研究人员还鉴定了SOCS6可以作为无疾病生存的一个独立的预后因子（p=0.045）。更多的是，SOCS6的过表达能够抑制PCa细胞侵入、迁移、肿瘤异种种植和血管生成，并且诱导PCa细胞凋亡（p<0.05）。同时，研究人员阐释了SOCS6的表达诱导了细胞凋亡，这也许与Bcl2和Hspa1a的下调相关，并且在抑制了肿瘤血管生成的同时下调了F7、Fak3和Frzb的表达。最后，研究人员指出，这些发现表明了SOCS6表达的减少也许能够预测PCa的不良预后。因此，SOCS6可能是一个肿瘤抑制子并且可以作为前列腺癌治疗的新靶标。
前列腺癌（PCa）是引起死亡的主要因素，并且遗传因素能够影响肿瘤的侵入性。一些生殖细胞变异已经被证明与PCa特异性死亡率（PCSM）相关，但是还需要进一步的重复证据。之前鉴定过的PCSM相关的22个遗传变异在7个群体中进行了基因分型（12082名病人；1544名PCa死亡）。对每一个群体，研究人员利用Cox比例风险模型来计算与每一个变异相关的PCSM风险的风险比和95%置信区间。之后，研究人员利用元分析方法对数据进行了组合分析。
研究发现，15个SNPs与PCSM相关，并且至少在7个群体中的1个群体中存在。在元分析中，在调整了临床病理学因素后，MGMT（rs2308327； HR 0.90； p-value=3.5×10-2）和IL4（rs2070874； HR 1.22； p-value=1.1×10-3）两个基因中的变异被证明与PCSM的风险有关。在诊断为患有局部后者区域阶段疾病的男性病人中，AKT1， rs2494750中的变异被证明与PCSM风险相关（HR 0.81； p-value=3.6×10-2）。
最后，研究人员指出，元分析确定了3个遗传变异与PCSM之间的相关性，为遗传背景在PCa特异性生存中具有作用提供个进一步的证据。然而这些变异单独不能充分的作为预后生物标记，这些结果也许为调控肿瘤恶化的生物通路提供了一定的认识。
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