Front. Neurol: SYNJ1相关早发性帕金森病的临床变异性

PD是全球第二大神经退行性疾病，其主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，从而导致运动症状的出现，如运动迟缓、静止性震颤等；而疾病中大脑其他区域的病变则导致了非运动症状，如嗅觉障碍、精神症状等。单基因突变可导致PD，其中早发性常染色体隐性遗传PD（AREO PD）是临床和遗传异质的——它最常由PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起，特别是在有阳性家族史或/血缘关系的患者中，具有缓慢疾病进展等特殊表型；但是SYNJ1等基因的罕见突变可导致更严重的疾病，如额外的神经症状——认知下降、癫痫等，这与上述AR EO PD具有不同的临床表型。

SYNJ1在1994年被首次鉴定为在整个进化过程中高度保守的大脑特异性蛋白，它可能参与了突触囊泡内吞作用和再循环。SYNJ1的突变与两种不同的表型有关：EO PD和具有顽固性癫痫发作的严重神经变性障碍，即SYNJ1突变的患者显示出高度可变的表型。

因此来自法国和美国的研究人员在460个索引案例中对基因测序结果进行了数据挖掘，以识别SYNJ1相关早发性PD的临床变异性。

1. 遗传发现

研究人员鉴定出一例家族性病例和两例散发性病例：该家族性病例携带一例纯合子错义突变和SYNJ1突变，但是没有额外的家庭成员可以用来确定这两个突变的亲代阶段。Sanger测序对该病例的家系进行了种族隔离分析，结果如下图所示。另一方面对于上文描述的病例，在进行了基因和外显子分析后都没有发现PD相关基因的其他罕见的纯合子或双等位基因的有害变异。

图1：遗传发现结果

由于SYNJ1突变在公共数据库中很少见或不存在，并且在物种间高度保守，所以研究人员认为这一出现的基因突变有可能是破坏性的。研究人员进一步确定了该突变位于功能结构域。

图2：SYNJ1蛋白的较长异构体、其功能结构域以及迄今已发现的所有相关突变的示意图

2. 临床结果

报告显示上述家族性病例是一名25岁的男子，在2岁时发烧后出现全身强直阵挛发作，使用丙戊酸钠和卡马西平治疗；患者精神运动发育正常，6岁开始上学；9岁时出现认知能力下降导致学业中断；20岁时患者出现构音障碍；21岁时出现左臂肌肉无力和远端更明显的肌张力障碍姿势，下肢运动逐渐减慢，限制了患者可以行走的距离；几个月后随即出现远端静止性震颤，随后延伸至对侧上肢；出现这些症状后，患者在服用低剂量左旋多巴后，运动症状部分改善；25岁时进行的临床检查显示，其伴有间歇性休息和双上肢姿势震颤、头部震颤和步态减慢等症状，同时流口水过多，但没有眼动运动一场或椎体体征，另外患者的认知障碍导致其无法进行认知，MRI显示正常，脑电图EEG显示5Hz/s慢活动，无癫痫异常。

第一例散发性病例是35岁的塞内加尔男子，他在20岁时表现出锥体外动-僵硬综合征；在35岁进行的神经学检查中，观察到双侧静止性震颤。

第二例散发性病例是一名61岁的法国女性，无帕金森病家族史；在其39岁时出现步态缓慢、下巴震颤，随后进展为面部和颈部肌张力障碍；43岁时被诊断出PD；一年后患者出现双侧、不对称、左旋多巴反应性锥体外系综合征以及中度运动障碍，但CT结果扫描正常；在确诊18年后，该患者在服药时出现严重构音障碍和轻度吞咽困难。

3. 总结

总之，该研究扩大了与早期典型/非典型PD相关的SYNJ1基因突变和临床谱，并建议个别病例和晚期常染色体隐性遗传患者应考虑该基因的筛查。