食管癌新药频出，联合放疗或可协同增效
2019-12-02 佚名 肿瘤资讯
食管癌是发病率和死亡率均较高的肿瘤，全球范围内分别占第七和第八位。中国食管癌男性发病率高于女性，农村发病率高于城市，主要集中于太行山区域。吸烟和重度饮酒是食管鳞癌的危险因素，胃食管反流和巴雷特食管是食管腺癌的危险因素。就新疆地区而言，卫生习惯和喜食高温食物等习俗也是诱发食管癌的因素。中国食管癌以鳞癌为主，占90%以上；欧美以腺癌为主，占70%左右；此外还可发生小细胞癌、神经内分泌癌等少见病理类型。
食管癌是发病率和死亡率较高的肿瘤，实践中强调筛查的重要性，治疗中强调综合治疗的必要性。随着2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）《CSCO食管癌诊疗指南》的公布，其诊疗有了一些新的变化。有幸采访到新疆医科大学第一附属医院的玛依努尔？艾力教授和空军军医大学西京医院放疗科的赵丽娜教授，就食管癌的发病、预防筛查、治疗指南更新、治疗研究进展等方面进行了详细解说。
食管癌概况
食管癌是发病率和死亡率均较高的肿瘤，全球范围内分别占第七和第八位。中国食管癌男性发病率高于女性，农村发病率高于城市，主要集中于太行山区域。吸烟和重度饮酒是食管鳞癌的危险因素，胃食管反流和巴雷特食管是食管腺癌的危险因素。就新疆地区而言，卫生习惯和喜食高温食物等习俗也是诱发食管癌的因素。中国食管癌以鳞癌为主，占90%以上；欧美以腺癌为主，占70%左右；此外还可发生小细胞癌、神经内分泌癌等少见病理类型。
食管癌的治疗是综合治疗，早期以手术为主，并根据术后分期进行术后辅助放化疗治疗；60%的患者初诊时已失去手术机会，此时放疗的作用更突出，但仍然是放化疗等治疗的综合治疗。临床实践中，每个患者都是独一无二的，治疗方案的确定需综合考量分期、病理类型、治疗反应、预后因素等，同时还要结合医师经验。
食管癌筛查与预防
肿瘤治疗提倡预防为主，食管癌筛查与预防尤为重要。早期食管癌仅表现为黏膜病变，患者几乎无任何症状，只有通过内镜检查才能发现，因此规律体检及内镜检查才可发现早期食管癌。如果家族有消化道肿瘤病史或其他生活高危因素，同样需行规律内镜检查以及时发现病变。如果进食中出现食管癌相关症状，如异物感、吞咽困难等，通常已是局部进展期。鉴于此，高危人群的食管癌早期筛查与预防值得临床重视。
2019 CSCO食管癌指南新药推荐解读
晚期食管癌的治疗，需要系统性综合治疗。除传统化疗外，目前靶向与免疫治疗也具有前景，2019版《CSCO食管癌诊疗指南》中共推荐了4个新药，包括安罗替尼、阿帕替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，以下对国产1.1类创新药安罗替尼作一介绍。
安罗替尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit、Met等激酶活性，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用，其关键性研究ALTER1102是随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期研究，中国共13家中心参与，入组Ⅳ期既往至少接受过一线化疗失败的食管鳞癌患者，治疗组口服安罗替尼12 mg，用药2周停药1周为一个周期，主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。结果显示，安罗替尼组中位PFS较安慰剂组延长了1.61个月，具有显着性差异。此外安罗替尼组和安慰剂组的DCR分别为64.22%和18.18%，同样具有显着性差异。据此，2019年第一版《CSCO食管癌诊疗指南》推荐安罗替尼用于二线及以上转移性食管鳞癌的治疗。
食管癌联合治疗的优势与存在的问题
玛依努尔？艾力教授：联合治疗是重要治疗策略，在各类肿瘤治疗中起到重要的作用。21世纪是靶向治疗和免疫治疗时代，如上所述，食管癌现有4个可供使用的靶向和免疫药物，研究显示每种单药治疗均有一定疗效，如何进一步提升单药治疗的疗效，联合其他治疗手段是常用方法，但是靶向治疗与免疫治疗如何与其他治疗手段联合仍有待探索，现有研究显示靶向药物和免疫治疗联合比较有前景。这方面食管癌还有许多值得探索的内容，找到最适合的治疗模式，延长患者生存，提高生活质量，这是医生和患者的共同愿望。
放疗在食管癌综合治疗中的治疗现状和最新进展
食管癌诊疗一定需要多学科讨论，不同分期食管癌诊疗都需要放疗科的参与。
1、早期食管癌：T1a食管癌，推荐内镜黏膜下剥离术（ESD），可达根治效果。部分有高危因素的T1a（M3）和T1b食管癌，如行ESD手术，推荐术后需辅助放疗以降低区域淋巴结转移风险。空军军医大学西京医院放疗科正在开展单纯ESD对比ESD+放疗的临床研究（T1b食管癌）。已有回顾性的研究显示，根治性放化疗和手术治疗早期食管癌的结果类似。对于分期为T1b以上的早期食管癌，根治性手术、根治性放疗（加或不加化疗）和ESD+放疗（加或不加化疗）三种治疗方案的随机对照研究值得进行。
2、可切除局部晚期食管癌：新辅助放化疗+手术是标准治疗，但仍有一些问题有待解决：①新辅助化疗+手术或手术+辅助化疗vs根治性放化疗；②新辅助化疗+手术vs新辅助放化疗+手术；③新辅助放化疗vs辅助放化疗，2019年ASCO一项研究分析显示，新辅助放化疗vs辅助放化疗，总生存（OS）无差别，但T3~4和N1肿瘤分期的患者可能从新辅助治疗中获益。
3、食管癌治疗的器官保留策略：新辅助放化疗肿瘤达到临床完全缓解（cCR）后，是进行手术还是非手术方法（继续完成放化疗或观察），目前还在研究中。荷兰SANO 研究和法国Esostrate-Prodige 32研究值得期待。然而，目前评价cCR的标准仍需要统一和明确，cCR对pCR的预测价值值得进一步探讨（preSANO研究提出了新辅助放化疗后疗效评价的建议：EUS， bite-on-bite活检和细针穿刺可疑淋巴结评估局部区域肿瘤控制，PET-CT 评估远处转移）。
放疗联合其他治疗在食管癌的应用
2019年ASCO年会中放疗和其他治疗手段的联合是研究热点。
1、新辅助治疗方面：CROSS研究的发表，使得新辅助放化疗+手术成为局部晚期食管癌的标准治疗模式。为了进一步提高pCR率和长期生存疗效，术前新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂成为新的亮点。美国的一项新辅助放化疗联合avelumab治疗可手术切除的食管及胃食管交界处癌的安全性研究显示无3级及以上免疫相关毒性，耐受性良好。韩国进行了一项术前放化疗联合帕博利珠单抗治疗局部晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，仅入组鳞癌患者，原发灶的完全缓解率（ypT0）为46.1%，且完全缓解与更好的生存有相关性。荷兰的PERFECT研究： 新辅助放化疗联合atezolizumab治疗可手术切除的食管腺癌的Ⅱ期研究， pCR及Mandard 1级达39%(优于CROSS研究中的23%)。
2、根治性放化疗方面：提高放化疗的局部控制率是放疗医生一直努力的方向。食管癌的根治性放化疗与免疫治疗的联合，可能可以从肺癌PACIFIC研究中得到一些思考和启示。TENERGY研究探讨局部晚期食管鳞癌根治性EP方案放化疗后atezolizumab单药治疗的多中心Ⅱ期研究，值得期待。
3、与其他药物联合：如与安罗替尼、恩度的联合治疗，或免疫治疗联合抗血管生成药物治疗，这些研究都值得开展和探索。
食管癌个体化放疗经验分享
空军军医大学西京医院放疗科针对老年食管癌、颈段食管癌和食管癌的复发预测进行了一些临床研究。
1、老年食管癌：我们单中心研究显示，T分期、N分期、大体肿瘤靶区（GTV）剂量、同步加量（SIB）技术和同步放化疗均是影响生存的独立因素；老年食管癌患者仍然推荐同步放化疗；同期化疗方案推荐单药替吉奥或卡培他滨；最佳照射野推荐累及野照射，而不做扩大的预防照射；最佳照射剂量推荐GTV（EQD2）≥56 Gy，推荐SIB技术，单次剂量推荐＞2 Gy，并尽可能保证GTV剂量。老年食管癌治疗强调个体化，多学科参与也很重要，包括肿瘤内科、放疗科、心理科、营养科等 。
2、颈段食管癌：我们单中心报道的颈段食管癌3年OS率可达53.6%，这可能与本中心超过95%的患者采用调强放疗有关。我们推荐颈段食管癌照射剂量≥66 Gy，采用SIB方案，单次剂量推荐＞2 Gy ，照射范围包括双侧锁骨上和纵隔。
3、食管癌疗效预测方面的研究：我们前期进行了MRI影像组（radiomics）学预测肿瘤治疗疗效的研究。本中心正在进行放疗前定位增强CT的影像组预测食管癌无复发生存的多中心研究。初步结果在2019年的美国放疗年会（ASTRO）做大会口头报告。
玛依努尔·艾力，教授 主任医师 博硕士生导师，新疆医科大学第一附属医院肿瘤诊疗中心三科主任 中心副主任，中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员，中国抗癌协会放疗专业委员会结直肠癌学组委员，北京肿瘤防治研究会转化医学分会常委，新疆抗癌协会第三届理事，新疆抗癌协会放疗专业委员会副主任委员，新疆抗癌协会精准治疗专业委员会副主任委员，新疆抗癌协会化疗及靶向治疗委员会常委，新疆中西医结合学会肿瘤专业委员会委员，新疆医科大学第一附属医院学科骨干，新疆医科大学学报编委.
赵丽娜，教授 医学博士 副主任医师 科主任，空军军医大学第一附属医院放疗科，美国MD Anderson癌症中心访问学者，中华医学会放射肿瘤治疗学分会学组委员，西部放疗协会“胸部肿瘤放射治疗专委会”常务委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员，全军肿瘤放射治疗专业委员会青年委员，陕西抗癌协会肿瘤综合治疗委员会青委会副主任委员，西安医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员，陕西省医师协会放射治疗医师分会常务委员，主持国家科技部重点研发项目子项目1项，主持国家自然科学基金2项，以第一或共同第一作者发表SCI论文20余篇.
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