bioRxiv：疫苗和单抗对新奥密克戎BQ.1和XBB.1作用甚微，这两种亚变体可能是天然的疫苗

7月初在尼日利亚发现BQ.1和BQ.1.1，随后在欧洲和北美急剧扩大。8月中旬在印度发现XBB和XBB.1，并迅速在印度、新加坡地区流行。这些新的变异株的不断出现及其广泛的突变，也让当前的COVID-19疫苗和单克隆抗体疗法的效果越来越差，而且随着病毒的不断突变，效果会越来越差。此前有很多专家有类似的发现。

近日，何大一教授团队在预印本bioRxiv上传了一项研究：Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants。研究发现BQ和XBB系列变异株对现有COVID-19疫苗的效力构成严重威胁，使所有已批准的单克隆抗体失去活性，并且由于其在逃避抗体方面的优势，可能在人群中占主导地位。

疫苗效果严重下降

研究首先评价了接种3剂或4剂mRNA疫苗，以及加强接种二代mRNA疫苗（包含BA.4/5抗原）人群的血清在面对原始毒株和新型变异株时的中和效果。结果发现，不管是接种何种疫苗，在面对新的变异株时其人群血清的中和效价均表现出明显的下降。

这其中，BA.2和BA.4/5均表现出相对于原始毒株D614G更强的免疫逃逸作用。与D614G相比，BA.2和BA.4/5的中和效价ID50分别下降了2.9 ~ 7.8倍和3.7 ~ 14倍。更令人担忧的是，接种了3针mRAN疫苗后，面对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的中和滴度远低于D614G，中和滴度降至37~71倍。

单克隆抗体全面溃败

为了了解对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1失去中和活性的血清抗体类型，研究为每个变异株构建了假病毒，然后评估了它们对靶向S蛋白上各种表位的23个单克隆抗体（mab）的中和敏感性，以阐明血清中和活性丧失背后的原因。

在这些抗体中，有20个针对RBD上的第1类至第4类表位簇：S2K146、Omi-3、Omi-18、BD-515、XGv051、XGv347、ZCB11、COV2-2196  、LY-CoV1404 、XGv289、XGv264、S309、P2G3、p1 -77，BD55-5840、XGv282、BD-804、35B5、COV2-2130和10-40。其他三种为非RBD单克隆抗体，其中C1520靶向NTD, C1717靶向NTD- sd2, S3H3靶向SD1。

研究表明，新变异株对检测的大多数单克隆抗体的中和作用完全或部分耐药。BQ.1和BQ.1.1基本上对靶向RBD 1类和3类表位的抗体完全耐药，而XBB和XBB.1对靶向RBD 1类、2类和3类表位的抗体也几乎完全耐药。

之前的SARS-CoV-2变异株已经连续停用了多款临床批准的治疗性抗体，而bebtelovimab是针对SARS-CoV-2变异毒株最后可用的单克隆抗体。遗憾的是，BQ和XBB亚系现在对bebtelovimab也已经完全耐药。此外，被授权用于预防COVID-19的Evusheld单抗组合对新的变异株也完全无效。

总之，研究详细研究了SARS-CoV-2奥密克戎BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1变异株的抗体耐药特征和病毒受体结合亲和力。新的变异株株几乎不受既往感染或接种过疫苗的人群，包括接种最新二价（WA1-BA.5） mRNA疫苗加强人群的血清的中和作用。因而导致突破性感染和再次感染的激增。

考虑到在过去三年中，由于感染和接种疫苗，人群中建立了广泛的群体免疫。BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1变异株株表现出远高于早期变异株的抗体耐药性，它们可能推动COVID-19感染再次激增。

BQ.1和XBB.1是天然疫苗？

事实上，除何大一教授外，很多学者都做了类似研究，包括北京大学曹云龙教授，研究结果都是一致。一个月前梅斯医学已进行了相关汇总报道：BQ.1.*已占美国奥密克戎35%，最新二价加强针对最新亚变体作用微弱。

好消息是，虽然奥密克戎变化众多，但是需要住院的，以及死亡风险是极低的：BQ.1.*已占美国奥密克戎44%，变体呈现百花齐放，但住院和死亡的负担极低。因此，需要科学认知奥密克戎，见：奥密克戎成为百变灵猫，科学认知应该与时俱进.

从某种意义上讲，最新的BQ.1.1和XBB.1才是最佳的天然疫苗，它的效果较最新的二价mRNA疫苗效果要更好！在BA.1时代，比尔盖茨便认为奥密克戎是天然的疫苗，有一定的前瞻性，但是BA.1仍然给欧美带来了较多的死亡。如今新的亚变体较BA.1突变增加了很多，相应的致病性也下降了很多，越来越接近“天然疫苗”。

事实上，天然疫苗的说法代表从此感染不再需要疫苗。因为疫苗的研发根本赶不上病毒的变异，同时，由于重症和死亡率极低，疫苗接种的经济学效应不划算时，疫苗接种就不再有必要。

当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2。最后一种就是新冠病毒，前面几种是引发普通感冒的主要病毒株，都属于α和β属冠状病毒株。大家知道，只有流感病毒疫苗，目前没有普通感冒病毒疫苗，主要原因是其致病性弱，开发疫苗的药物经济学并不合时宜。如果新冠病毒再进一步进化的话，其致病率远远低于流感的话，疫苗也就没有存在的必要了。而且，相信正如梅斯更早的预测，未来奥密克戎会转化为新型的感冒，即使感染了，体内的抗体存在时间应该会越来越短，甚至象感冒一样，抗体真正有效的时间仅持续3个月左右，都是有可能的。但是，它就象今天大多数感冒相关病毒一样，与人类和谐共存。

当然，当下，接种疫苗仍然十分重要。不仅是接种新冠疫苗重要，接种流感疫苗同样重要！

因为新冠流行以及防控以后，流感病毒的流行得到一定的遏制。人体内流感病毒相关的抗体和记忆都逐步减退。因此，会带来流感感染的加重。在今年，整个欧美，流感的严重程度都远远高于新冠流行前（在新冠流行的3年，流感是轻微的）。相信在中国也不例外！

未来“清病不清毒”，重点是防重症

随着国家进一步优化疫情防控工作的“二十条”措施出台，目前各地都开始实施推进优化细则。

虽然疫苗对BQ.1和XBB.1的预防感染效果已很差，这是既定的事实。但是，对预防重症的作用，信息量仍然是极少的。即使是新加坡，香港的一些数据，也仅能说明接种疫苗对减少重症和死亡，有一定的保护作用。

接下来，对于奥密克戎，重点任务是防重症，针对脆弱群体的优先管理，才是医疗的重点。

高福院士表示，两年前科学家们就已经预测“新冠病毒不会消失”，未来疫情防控的目标将强调“清病不清毒”。也就是我们要把新冠疾病尽量控制住，而不是把病毒清除掉。高福说道:“未来抗疫我们要坚持小步走不停步”

参考资料：

Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants