JAMA子刊：晚期肺癌临床试验表明：组织诊断前使用血浆ctDNA检测，可缩短患者治疗时间

导读

在现代临床场景中，非小细胞肺癌（NSCLC）的临床管理需要肿瘤分子学的知识来指导治疗决策。肿瘤组织的分子检测是病理诊断和基因分型的标准。但癌症精准治疗和获得靶向治疗的主要障碍是肿瘤组织基因分型不完整或诊断延迟，相当大比例的肺癌患者在肿瘤会诊时仍缺少检测结果，这可能导致患者的等待时间延长，并且容易在没有分子结果的情况下默认化疗，最终影响患者的预后。

液体活检技术可识别患者血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。血浆ctDNA检测作为NSCLC分子诊断的一种补充工具已显示出其临床实用性。初步研究数据表明，采用预诊断或“血浆优先”方法，新一代测序技术（NGS）周转时间更快，治疗等待时间更短，患者能够更早地获得靶向治疗。

近日，加拿大Princess Margaret癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）等单位的研究人员在JAMA Network Open杂志发表了题为“Association of Circulating Tumor DNA Testing Before Tissue Diagnosis With Time to Treatment Among Patients With Suspected Advanced Lung Cancer The ACCELERATE Nonrandomized Clinical Trial”的文章。研究团队使用InVisionFirst-Lung（Inivata Ltd）检测在肺癌病理诊断之前使用血浆ctDNA进行基因分型的临床应用效果。与接受标准组织检测的参考队列相比，疑似晚期NSCLC患者进行组织诊断前，使用血浆ctDNA基因分型与治疗时间加快相关。

文章发表在JAMA Network Open

ACCELERATE（通过液体活检加速肺癌诊断）研究是一项前瞻性、单组、微创、非随机临床试验，在加拿大Princess Margaret癌症中心-大学卫生网络(UHN)进行。

InVisionFirst-Lung是一种针对37个基因的高灵敏度和特异性血浆ctDNA综合NGS检测方法。该检测已经过前瞻性验证，并证明与组织结果高度一致，对肺癌相关基因变异、单核苷酸变异、基因融合和拷贝数改变的检测具有高灵敏度和特异性。InVisionFirst-Lung可以加快肺癌的诊断和治疗。

主要研究内容

血浆和组织中的NGS检测

2021年7月1日-2022年11月30日，150例患者被纳入ACCELERATE队列。大多数参与者（111例）在诊断性组织活检之前入组，39例在活检后但在诊断前入组。其中，107例 （71%）患者被活检证实为NSCLC，其中3例患者接受了手术切除，在其余104例晚期NSCLC患者中，90例患者具有非鳞状组织学特征，2例为非典型类癌，12例为鳞状癌，另外14例为小细胞肺癌，18例为非肺癌原发肿瘤转移。

图1. 研究队列患者的基本信息，来源：JAMA Network Open

所有参与者都进行了血浆检测，115例（77%）检测到肿瘤相关变异。在90例晚期非鳞状NSCLC患者中，46例检测到ESCAT 1级可操作的驱动因素改变，20例检测到不可操作的驱动因素改变，24例检测结果不可靠，包括16例未检测到cfDNA。在20例血浆中存在不可操作驱动因素的患者中，有19例获得了类似的组织检测结果，这些变异包括TP53、KRASG12V、KRASG12D、STK11和PIK3CA。

在90例晚期非鳞状NSCLC患者中，74例在组织样本中成功进行了全面的NGS, 9例的组织样本仅足以进行单基因检测，7例的组织样本不足以进行任何检测。42名患者在组织样本中发现了ESCAT 1级可操作改变。

结合血浆和组织样本检测结果，90例晚期非鳞状NSCLC患者中有53例通过任何一种方法都检测到可操作基因改变，其中35例在两种方法都可检测到，11例仅血浆中可检测到，7例仅在组织样本中检测到。在7例仅在组织中有可操作性改变的患者中，6例检测不到血浆cfDNA；在11例仅血浆中检测到可操作基因改变的患者中，6例没有足够的组织样本用于NGS。

图2. 整体研究流程，来源：JAMA Network Open

治疗时间、NGS周转时间和治疗等待时间

该研究参考队列来自LungRAMP项目，包括通过LungRAMP转诊并在Margaret Cancer Centre治疗的89例晚期NSCLC患者。

研究显示，ACCELERATE组的中位治疗时间为39天，对照参考组为62天。在53例晚期非鳞状NSCLC患者中，有40例患者进行了靶向治疗，其中位治疗时间为33天，对照参考组为61天。此外，90例晚期非鳞状NSCLC患者中有21例在组织基因分型结果可用之前，开始基于ctDNA结果进行靶向治疗，该亚组的治疗中位时间为27天。在开始治疗前同时获得血浆和组织NGS结果的患者，治疗的中位时间为41天。

在ACCELERATE队列中，血浆检测从抽血到报告结果的中位周转时间为7天，组织NGS从组织活检到报告的中位周转时间为23天。此外，从LungRAMP转诊到获得血浆ctDNA结果的中位时间为15天，到获得肿瘤组织NGS结果的中位时间为35天。

图3. 不同方案治疗时间的比较，来源：JAMA Network Open

结 语

该研究表明，在疑似晚期NSCLC患者的初始诊断中，与诊断前的组织检测相比，血浆ctDNA检测获得分子结果的时间更短；与仅使用组织分子检测的参考队列相比，研究队列血浆ctDNA检测患者获得治疗的中位时间更短。此外，与单独的组织检测相比，血浆ctDNA检测与ESCAT 1级可操作基因改变的更高检测相关。约25%的患者在组织诊断后和组织NGS结果可用之前，根据血浆结果开始治疗，治疗的中位时间为27天。总之，以上结果表明，在疑似晚期肺癌患者的标准诊断中，在组织活检或确诊癌症之前进行血浆ctDNA检测具有临床实用性。与仅使用组织分子检测的参考队列相比，液体活检的使用与所有患者更快地返回分子结果和缩短治疗时间相关，无论其是否确定可进行靶向治疗。

图4. 血浆检测方案的推荐流程，来源：JAMA Network Open

因此，为了提高可及性和及时开始治疗，液体活检可以更早地进行，即作为疑似晚期肺癌患者在组织活检或诊断前的初步诊断检查的一部分，这可以增加患者获得精准治疗的机会，并可能改善患者的预后。

文章通讯作者、Princess Margaret癌症中心研究员Natasha Leighl表示：“我们发现血浆ctDNA检测能够加快部分患者获得NGS结果和相应治疗的时间。我们相信，将这项技术纳入疑似晚期癌症患者的诊断检查中，有助于改善患者的诊断过程，加快治疗时间。”该团队目前正在努力提高在常规诊断方案中可能受益于血浆检测或液体活检的患者比例。

参考资料：

1.García-Pardo M, Czarnecka-Kujawa K, Law JH, et al. Association of Circulating Tumor DNA Testing Before Tissue Diagnosis With Time to Treatment Among Patients With Suspected Advanced Lung Cancer: The ACCELERATE Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(7):e2325332.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2807601.

2.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): non–small cell lung cancer: version 3.2023. Published 2023. Accessed June 21, 2023.

3.https://www.genomeweb.com/cancer/advanced-lung-cancer-study-suggests-liquid-biopsy-reduces-treatment-delays-boosts-target.