Nat Rev Neurosci 全面综述：外周神经系统对机体免疫反应的调控机制——启发新思路

免疫系统和外周神经系统（PNS）互作在机体的病原体入侵、组织损伤和炎症刺激等病理生理过程中发挥着重要作用。其中，免疫细胞表达神经元介质受体，包括神经肽和神经递质，使神经元能够影响其在急、慢性炎症中的功能，而外周感觉神经、交感神经、副交感神经和肠神经元的不同亚群能够向先天性和适应性免疫细胞发出信号以调节其细胞功能。

因此，神经系统能够接受免疫细胞的刺激，同时，中枢神经系统的信号通过PNS作用于免疫细胞以调节炎症反应。此外，PNS与肠道、肺、皮肤和其他外周器官中的免疫细胞相互作用，形成神经免疫细胞单元，进而启动炎症状态并维持组织稳态。

2022年1月7日，来自美国哈佛医学院的Isaac M Chiu教授团队在Nature Reviews Neuroscience上发表了一篇长文综述题为Somatosensory and autonomic neuronal regulation of the immune response。这篇文章深入探讨了外周感觉和自主神经元作用于免疫系统以调节宿主防御、自身免疫和炎症性疾病的分子机制，并概括了PNS的外周感觉神经、交感神经、副交感神经和肠神经元与不同免疫细胞类型之间的已知串扰。

1. 外周感觉神经元相关免疫调节

外周感觉神经元支配机体的屏障组织和内部器官，包括皮肤、呼吸道和胃肠道粘膜，其可以直接向免疫细胞发出信号以调节其功能。同时，外周感觉神经元还表达多种受体，包括瞬时受体电位（TRP）通道、嘌呤能P2X通道、机械敏感离子通道、G蛋白偶联受体和细胞因子受体等，可以直接检测炎症介质和微生物成分。

这些感觉神经元激活后会向中枢神经系统发出疼痛信号，并同时从其外周释放神经肽或非肽能介质，从而有效调节急性和慢性炎症中的免疫细胞类型。

由于外周感觉神经元高度多样化（成年小鼠的单细胞转录组分析鉴定出14个甚至更多的神经元亚群），需要进一步的工作来确定不同的神经元亚群如何与免疫细胞相互作用。

2. 交感神经相关免疫调节

交感神经节前神经元胞体沿着脊髓分布，其轴突终止于交感神经椎旁或椎前神经节的交感神经神经元胞体上。大多数交感神经节后神经元使用去甲肾上腺素作为其主要神经递质，因此，交感神经元-免疫细胞调节主要通过去甲肾上腺素通路进行。

在生理机制上，交感神经活动和去甲肾上腺素水平的动态变化已在淋巴组织中得到证实，以响应包括内毒素血症和细菌感染在内的全身性压力源。

其次，免疫细胞大多都表达肾上腺素受体，包括巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞（ILCs），使其能够对去甲肾上腺素通路敏感。

此外，初级和次级淋巴组织有广泛的直接交感神经支配，且交感神经纤维与这些组织中的免疫细胞紧密相连。在生物学作用方面，交感神经系统的主要抗炎作用将巨噬细胞极化为组织保护（或“M2样”）表型，并调节肿瘤中的先天免疫细胞、影响淋巴细胞的运输。同时，交感神经信号还直接降低T淋巴细胞和B淋巴细胞的反应。

3. 副交感神经相关免疫调节

副交感神经系统主要通过起源于背侧运动核和脑干模糊核的纤维支配身体的内部器官，并通过迷走神经投射到胸部和腹部的内脏器官，而迷走神经的节前和节后纤维可以被来自病原体的细胞因子、炎症产物和分子配体激活。

当前的研究显示，迷走神经刺激的抗炎作用依赖于脾神经中携带的节后儿茶酚胺能神经元的激活，并且脾神经通过β2AR激活表达胆碱乙酰转移酶（ChAT）的T细胞，使得这些T细胞合成并释放ACh，进而通过α7nAChR作用于巨噬细胞以抑制炎症细胞因子反应。

同时，迷走神经-脾神经通路还参与了免疫细胞功能的调节，包括淋巴细胞运输。当然，研究人员在脾脏外也发现了ChAT+T细胞，证明了脾脏以外组织中的神经免疫串扰关系。

此外，迷走神经还通过向肠道巨噬细胞发出的胆碱能肌间神经信号抑制肠道炎症，表明迷走神经也可以独立于脾神经信号抑制肠道炎症。

4. 肠神经元相关免疫调节

胃肠道是体内最大的黏膜界面，胃肠道内在神经元（ENS）支配着它的广度和深度，并与肠道中的免疫细胞功能相互作用并对其进行强有力的调节。

一方面，ENS协同作用可以检测腔内信号并介导反射运动和分泌功能。另一方面，它们还与外在感觉神经、副交感神经和交感神经元保持双向交流，从而实现对胃肠功能的综合控制。

在免疫微环境中，组织驻留巨噬细胞是肠黏膜和肌层中数量最多的免疫细胞之一，并且被发现靠近肠神经元。与此同时，肠神经元也与其他免疫细胞相互作用，如ILC2、ILC3。

此外，非神经元ENS细胞也有助于调节肠道ILC3功能。在肠道神经元-免疫-肠道微生物相互作用中，肠神经元不仅可以调节适应性免疫反应，还可以通过与肠上皮细胞的相互作用来调节胃肠道免疫。

结 论

综上所述，PNS在调节机体的防御机制和协调免疫反应方面发挥了关键作用。因此，了解控制神经元反应的时间和空间调节的不同驱动因素至关重要。

本综述明确了神经免疫串扰在机体的病原体入侵、组织损伤和炎症刺激等病理生理过程中的关键作用，进一步研究改变周围神经元通讯的治疗方式或重新利用已经开发的神经元特异性药物可能为这些疾病的治疗提供新的思路。