急性缺血性卒中治疗取得新进展，直接机械取栓有望提高患者救治率

急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）是我国成年人致死、致残的首位病因，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。每6秒，世界上就会有1个人死于脑卒中。据悉，在欧美国家卒中发病率和死亡率逐渐下降的情况下，我国发病率在以每年8.7%的速度逐渐递增，显著高于世界卒中总体年发病率。

用“争分夺秒”来形容AIS的救治一点都不为过，AIS若得不到及时的救治，平均每位患者每分钟将丧失 203万个神经元。出现卒中症状后，在最佳“时间窗”（0-4.5个小时）结合病情选择最适宜的治疗手段进行有效救治，能够挽救患者生命并改善临床预后。

虽然目前临床中治疗AIS的治疗方法很多，但经循证医学证实确切有效的疗法只有四种：卒中单元、超早期溶栓、抗血小板治疗和早期开始的正规康复。2019年美国心脏/卒中学会发布的《2019年急性缺血性脑卒中早期处理指南》和中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的《2018中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，均将重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓推荐为目前AIS早期恢复血流、改善脑灌注的首选方案。但由于rt-PA治疗窗口狭窄、禁忌证多，且大血管闭塞时再通率低，使其应用受限。

近年来，AIS早期的血运重建治疗成为临床应用和研究的热点，包括血管内机械取栓、动脉溶栓、血管成形术及支架植入术等，其中机械取栓（Mechanical Thrombectomy，MT）是目前最新指南推荐血管内治疗的优先选择。

静脉溶栓治疗把握“时间窗”是关键

静脉rt-PA溶栓（IV-rtPA）被誉为AIS最快捷、有效的治疗方法，主要通过静脉注射溶栓药物溶解血栓。1996年，美国FDA批准IV-rtPA作为出现AIS症状且发作3小时内的患者的治疗方案。随后，2008年ECASS-III（欧洲合作组织急性卒中研究III）研究表明，在症状发作3-4.5小时内接受治疗的患者中，IV-rtPA优于安慰剂。美国心脏协会（AHA）的卒中指南建议，符合条件的患者在症状出现4.5小时内使用IV-rtPA。即使在这个时间窗口内，IV-rtPA治疗效果也是具有时间依赖性的。因此各大指南均建议，在到达医院60分钟内，最好在45分钟内开始IV-rtPA治疗，这样才能够挽救部分尚未坏死的脑组织。

图1.IV-rtPA的适应证

目前，IV-rtPA的禁忌证主要包括这些：

1. 颅内出血（包括脑实质出血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下／外血肿等），既往颅内出血史；

2. 近3个月有严重头颅外伤史或卒中史，或有颅内或椎管内手术；

3. 近2周内有大型外科手术；

4. 近3周内有胃肠或泌尿系统出血；

5. 活动性内脏出血；

6. 主动脉弓夹层；

7. 近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；

8. 血压升高：收缩压≥180 mmHg，或舒张压≥100 mmHg；

9. 急性出血倾向，包括血小饭计数低于100 x109/L或其他情况；

10. 24 h内接受过低分子肝素治疗；

11. 口服抗凝剂且INR＞1.7或PT＞15 s；

12. 48 h内使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，或各种实验室检查异常（如APTT,INR，血小板计数，ECT，TT 或Xa因子活性测定等）；

13. 血糖＜2.8 mmol/L或＞ 22. 22 mmol/L；

14. 头CT或MRI提示大面积梗死（梗死面积＞1/3 大脑中动脉供血区）；

IV-rtPA的相关研究及局限性

扩大治疗时间窗可增加IV-rtPA适应证，使更多的患者受益。Wake-Up Stroke试验，选择了卒中发病时间不明的患者为受试者，基于磁共振成像（MRI）影像弥散加权成像（DWI）和磁共振成像液体衰减反转恢复序列（FLAIR）错配作为指导，进行IV-rtPA治疗后，可以为其带来90天时更好的临床功能结局（mRS 0-1）。同时，IV-rtPA组相比于对照组，死亡率和症状性颅内出血（sICH）的发生率均无显著性差异。

EXTEND研究招募了发病4.5-9h时间窗或醒后卒中患者，使用CT或核磁灌注成像，采用RAPID平台后对图像进行处理，测量梗死核心和半暗带大小，筛选具有低灌注但仍有可抢救脑组织患者（即存在缺血半暗带），进行rt-PA静脉溶栓。研究结果显示，具有缺血半暗带的患者在4.5-9小时内接受IV-rtPA治疗，更易获得良好预后。

替奈普酶（TNK）是rt-PA的一种多点变异体。与rt-PA相比，TNK半衰期更长，并且纤维蛋白特异性更高。替奈普酶单次静脉注射，操作较阿替普酶简单。NOR-TEST III期临床研究（替奈普酶 vs. 阿替普酶治疗缺血性卒中试验）显示，两者安全性和有效性相似。

此外，EXTEND-IA-TNK（缺血性卒中血管内治疗前，替奈普酶 vs. 阿替普酶）研究表示，替奈普酶组血管内治疗前再灌注率高，功能恢复好。

由于治疗窗口狭窄、禁忌证多、大血管闭塞时动脉再通率低，使IV-rtPA应用受到限制。大血管闭塞性卒中占AIS的1/4，由于大的血栓对酶消化无反应，限制了IV-rtPA的治疗，导致大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）性卒中的再通率较低，只占13%-50%。HERMES（多项卒中机械取栓治疗试验高效再灌注评价）荟萃分析显示，机械取栓降低了 LVO引起的前循环卒中所致残疾，并且无论患者的年龄或地域，大多数患者均有获益。

延长机械血栓切除术（MT）6~24h可改善临床结局

根据2014年以MR-CLEAN为代表的5大临床试验结果，2015年AHA发布了修订的声明，制定了在0-6小时内出现 LVO的AIS患者的MT治疗标准（I级推荐，A级证据）。该指南支持对发病时间≥6 h的AIS，经血管造影证实为LVO，年龄＞18岁，NIHSS评分＞6，ASPECTS＞6的AIS患者，推荐使用IV-rtPA与机械取栓（MT）的联合治疗。3项随机试验的荟萃分析显示，再灌注每延迟1小时都会导致残疾程度和功能独立性降低。因此，在开始的6小时内，MT的获益也是有时间依赖性的。

图2.急性缺血性卒中紧急处理流程图

2015年AHA指南，将机械取栓适应证限定在传统6h时间窗内。但是，在缺血半暗带进展为梗死核心和不可逆损伤的速度方面，个体间存在明显差异，这取决于患者侧支循环代偿和代谢需求。急性大血管闭塞性卒中约55%为进展缓慢的患者，即使超过传统6h时间窗，仍可能从机械取栓开通血管中获益。在DEFUSE-2研究的启发下，DAWN和DEFUSE-3试验开始通过梗死核心与灌注缺陷成像的不匹配（mismatch）来识别进展缓慢的患者，以筛选晚窗但仍存在缺血半暗带患者，评价机械取栓获益的可能性。

图3.CT灌注缺陷不匹配。图中紫色区域为梗死核心（体积为5ml），绿色为低灌注区域（体积155ml）。绿色/紫色区域比值=31.0；绿色减-紫色区域=150ml，缺血半暗带体积为150ml。

DAWN设计为多中心、前瞻性、随机化、开放标签性研究，终点使用盲法评估，纳入发病6～24小时前循环大血管闭塞患者，采用RAPID后处理平台，量化梗死核心和半暗带体积，评价Trevo支架机械取栓改善临床结局的可能性。由于在进行预设的中期分析时，取栓组较对照组显示出显著优势而提前终止。最终纳入患者206例，分别有107例和99例患者随机到机械取栓组和对照组。试验结果显示，在有效性结局方面，机械取栓组神经功能独立（mRS 0-2）比例，显著优于对照组（49%和13%）。对于安全性结局，24h的症状性出血率和90天死亡率，两组间无显著差异。

DEFUSE-3研究是另一个延长时间窗的试验，采用CT灌注或MR弥散/灌注成像方法，筛选存在半暗带、发病6-16h前循环大血管闭塞的晚窗患者，评价机械取栓是否优于标准内科治疗。研究结果显示，机械取栓组90天功能独立比例（mRS 0-2）为45%，显著优于对照组的17%。提示机械取栓与90天时功能结局的获益明显相关，可改善患者残疾状态。

DAWN和DEFUSE-3两项研究的重磅推出，直接改写了美国、加拿大、欧洲等世界多个国家AIS指南。2018版美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）《急性缺血性卒中患者早期管理指南2018》中指出，晚窗取栓患者的筛选应遵循DAWN和DEFUSE-3研究的纳入标准，且机械取栓获益优于对照组，并列为高级别证据（I级推荐，A级证据）。

MT未来的发展趋势

由于静脉rt-PA溶栓在大血管闭塞性卒中的再通率很低，而机械取栓再通率高，因此当前指南更为推荐静脉rt-PA桥接机械取栓。但能否跳过静脉溶栓，而直接进行机械取栓？针对这一问题，国际上多个协作研究正在进行中，如SWIFT-DIRECT和MR-CLEAN-NO-IV研究正在进行中，其目的在于评价直接机械取栓，是否等效或优于rt-PA静脉溶栓桥接机械取栓。

机械取栓的未来热点，除跳过静脉溶栓桥接、直接取栓外，其他热点在于轻型卒中、大梗死核心的机械取栓以及后循环机械取栓等。轻型卒中，基线NIHSS评分<6，是否应该取栓，患者能否从取栓中获益，还是增加额外开通风险，为回答这一问题，仍有待于IN-EXTREMIS-MOSTE、ENDOLOW和TEMPO-2等大型临床试验结果。大梗死核心患者，定义为基线CT或DWI影响上ASPECTS评分<6分、或梗死体积≥70ml、或梗死体积>1/3MCA供血区域。是否应该取栓开通，开通后是否会增加缺血再灌注损伤、出血等风险？为解决这一问题，有待于TESLA、EXTREMIS-LASTE、SELEC2和TENSION等国际研究结果。后循环取栓，是否应该取栓，取栓是否优于对照组，这一方面中国学者的关注度更高，随着BEST和BASILAR研究结果的出炉，我们仍期待北京宣武医院组织的BAOCHE研究结果。

直接机械取栓打破“先溶栓再取栓”传统

不论AIS的治疗取得了怎样的新进展，未来发展趋势如何，合理快速的有效救治才能使AIS患者把握最佳治疗时机。以往指南普遍推荐对于发病4.5小时内的LVO导致的急性缺血性脑卒中患者，选择静脉溶栓桥接机械取栓可以显著改善患者的临床结局，降低致残率。那么，能否跳过静脉溶栓直接行机械取栓治疗，一直是临床医生寻求的答案。为解答这一疑问，国际上多个研究均在积极进行中，中国的DIRECT-MT则是其中之一。2020年5月7日，DIRECT-MT在全球率先完成了预期研究目标，第一个将研究结果公开发表在《新英格兰医学杂志》。DIRECT-MT研究结果表明：单独采用机械取栓的功能性结局不劣于阿替普酶静脉溶栓联合机械取栓术。

图片来源：NEJM

这项由国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会组织海军军医大学长海医院刘建民教授团队领衔完成的前瞻性多中心、随机对照研究，得到了国际医学界广泛认可。

“这项研究开辟了急性缺血性卒中治疗的新天地，研究质量极高，为未来临床研究的执行设立了新标杆。”国际知名脑血管疾病专家、亚太卒中机构前主席克雷格·安德森（Craig Anderson）教授如此称赞。

据健康界了解，DIRECT-MT研究联合了中国41家医院完成，旨在探索对于颅内大动脉闭塞导致的AIS患者是否可以跨过静脉溶栓进行直接取栓治疗。该研究共纳入了656位发病4.5小时以内的AIS患者，其中327例被随机分配至直接取栓组（单独动脉取栓术），329例被随机分配至联合治疗组（静脉注射药物阿替普酶溶栓后再动脉取栓组），进而评估两种方法的差异。

主要结局的分析结果显示：单独机械取栓术不劣于阿替普酶静脉溶栓联合机械取栓术。但直接取栓组在取栓术前成功再灌注的比例和总体成功再灌注的比例低于联合治疗组。直接取栓组组和联合治疗组的90天死亡率分别为17.7%和18.8%。这意味着，未来临床医生可以根据患者病情和各自中心的条件，为患者选择更为合适的治疗手段。

该研究主要参与者刘建民教授表示，此研究结果有望进一步简化现有卒中救治流程，提高救治效率，节省救治时间和降低患者费用。

此研究不仅填补了国际上对急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，是否可以跳过静脉溶栓直接行取栓治疗，这一核心问题的空白。还标志着我国脑血管病介入领域的研究成果达到了国际先进水平，引领国际卒中治疗新方向，改变全球AIS的治疗现状。

参考文献：

1.吴志武.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后早期改善脑血循环治疗研究进展[J].中国医学创新,2019,16(18):164-168.

2.Patel P, Yavagal D, and Khandelwal P. Hyperacute Management of Ischemic Strokes: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology. 2020, 75 (15): 1844-1856.

3.Yang Pengfei, Zhang Yongwei, Zhang Lei, et al. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke.NEJM.May 6,2020.DOI: 10.1056/NEJMoa2001123.