J PATHOL：PIK3CA突变亚型描绘了胃癌中独特的免疫特征

PIK3CA突变在各种类型的肿瘤中产生具有代表性的新抗原，在爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性胃癌（GC）和高微卫星不稳定性高（MSIH）GCs中相对常见。带有PIK3CA突变的GC通常伴随着肿瘤周围基质中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），与低TIL GCs相比，这些高TIL GCs对免疫治疗反应良好，并表现出良好的预后。然而，一些PIK3CA突变体（PIK3CAm）GC表现出较低的免疫细胞浸润，因此生存结果较差。TILs的数量、免疫细胞亚型及其在PIK3CAm GC中的分布的临床意义仍不清楚。

一些研究报告了具有PIK3CA突变的GC的临床和病理特征。一项研究表明，PIK3CAm GC与晚期pT阶段和淋巴/血管/周围神经浸润显著相关；然而，在这些报告中，PIK3CAm GC患者和野生型GC患者之间没有观察到显著的生存差异。最近使用capivasertib（AKT抑制剂）和紫杉醇的联合治疗显示，与PIK3CA其他点突变的患者相比，PIK3CA螺旋结构域E542Km GC患者的肿瘤负担更深刻（≥50%）减少。

鉴于（1）PIK3CA突变调节肿瘤免疫原性，（2）PIK3CA突变亚型影响对AKT抑制剂治疗的治疗反应，以及（3）PIK3CA H1047R突变在免疫治疗后赋予选择性生长优势，PIK3CA突变的热点突变亚型可能会影响肿瘤免疫微环境（TIM）多样性。此外，PIK3CAmGC的临床病理特征和结果尚未完全了解。

2023年6月21日发表在JOURNAL OF PATHOLOGY的文章，通过使用数字空间分析（DSP）技术和OPAL多路免疫组织化学（mIHC）分析，全面分析三个PIK3CAm热点突变亚型的GC TIM。此外，研究人员直接比较了DSP和OPAL分析的结果，并评估了这两种分析的相关性。

GeoMx数字空间分析（DSP）和OPAL多路免疫组织化学（IHC）的图像

研究人员调查了133种含有PIK3CA突变的胃癌（GCs），分别为[21 E542K（15.8%），36 E545X（27.1%），26 H1047X（19.5%）和其他46种（34.6%）]。四名患者（3.0%）有突变组合（3名患者为E542K + E545K，1名患者为E545K + H1047R）。研究人员评估了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和微卫星不稳定（MSI）状态、PD-L1（程序化死亡配体1）合并阳性评分（CPS）和基质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。分析了并发基因组改变、GeoMx数字空间分析（DSP）和OPAL多路免疫组织化学（mIHC），并研究了两种检测之间的相关性。

在133个PIK3CA突变体（PIK3CAm）GC中，MSI高GC在H1047X突变亚型（p = 0.005）中显著频繁，而EBV阳性不会影响突变亚型。E542K、E545X和H1047X亚群之间没有显著的生存差异。然而，在EBV阳性GC的亚组分析中，H1047Xm GC显示出比E542K和E545Xm GC（p = 0.090和0.062）存活时间较短的趋势。通过DSP分析，与E542Km或E545Xm GC亚组相比，H1047XmGC显示VISTA（p = 0.0003）、颗粒酶B（p < 0.0001）、CD4（p = 0.0001）和CD45（p < 0.0001）表达式升高，使用OPAL mIHC的只有VISTA表达式保持显著（p < 0.0001）。

DSP和OPAL分析显示，在六个抗体的比较中，CD4（ρ = 0.42，p = 0.004）和CD8（ρ = 0.62，p < 0.001）表达水平呈中等相关性。当由三个PIK3CA热点突变分类时，免疫相关蛋白质表达水平是显而易见的，与E542Km或E545Xm GC相比，H1047Xm GC表现出最高的免疫相关蛋白质表达。

本研究存在一定的局限性。首先，这项研究是在患者人数相对较少的单一机构进行的，这可能会限制本文发现的可推广性。其次，在研究中使用TMA而不是整个部分，会带来抽样错误的风险。第三，从各种临床环境中获取样本，研究队列包括接受治疗性切除或化学放射治疗作为首次治疗的患者，并在一小部分患者中服用免疫检查点抑制剂。因此，PIK3CA突变对GC患者生存的预后影响尚无定论。最后，没有对同一肿瘤内的TIM进行空间分离分析。由于TIM在肿瘤中心和侵入性前部之间可能存在差异，除了PIK3CA热点突变或TCGA亚型之间的差异外，空间分析还将提供更详细的信息。

综上所述，PIK3CAm GC在临床病理和免疫表型上是异质的。NanoString GeoMx DSP和OPAL mIHC分析显示，H1047Xm GC中免疫相关蛋白质的表达和独特的TIM明显更高，这可能有助于免疫治疗或靶向治疗的不同临床反应。

原文出处

Choi, S., Kim, H., Heo, Y.J., Kang, S.Y., Ahn, S., Lee, J. and Kim, K.-M. (2023), PIK3CA mutation subtype delineates distinct immune profiles in gastric carcinoma. J. Pathol., 260: 443-454. https://doi.org/10.1002/path.6134