【1】封面文章--肝脏内皮细胞Ezh2失活可影响细胞外造血
近日研究人员探究了失活的胎儿肝脏内皮细胞Ezh2复合物对细胞外造血的影响。
Ezh2，polycomb抑制复合物2（PRC2），在胎儿肝脏（FL）血管壁龛中表达。造血特异性（Vav-iCre）失活Ezh2可促进FL造血干细胞（HSC）扩增，伴随正常的FL生成红细胞增多。而相反的是，靶向失活内皮细胞（Tie-Cre）的Ezh2，即使存在正常功能的HSCs的情况下，均会导致胚胎因重度贫血死于E13.5。Ezh2缺陷的FL内皮细胞会过表达Mmp9，而Mmp9可外源性耗竭至关重要的膜结合造血因子--Kit配体（mKitL）。此外体外抑制Mmp9可修复mKitL的表达，同时恢复FL内皮细胞促进红细胞生成的能力。
【2】TGF-β/SMAD1/S1PR2信号通路失活导致弥漫性大B细胞瘤增殖
在弥漫性大B细胞淋巴（DLBCL）中，鞘氨醇-1-磷酸受体S1PR2及其下游信号通路常保持沉默，主要是通过突变失活或通过致癌转录因子FOXP1的负性调控。
研究人员对S1PR2表达的上游调控进行研究发现TGF-β/TGF-βR2/SMAD1轴对S1PR2转录激活至关重要。磷酸化SMAD1直接与S1PR2位点上的调控元件相结合，对DLBCL细胞系的S1PR2、SMAD1或TGFBR2进行基因编辑可使细胞对TGF-β诱导的细胞凋亡不反应。上述细胞因子缺乏可导致小鼠的骨髓和脾脏中的DLBCL细胞的原位生长加速。S1pr2缺失可诱导免疫小鼠生发中心B细胞超增殖，并可加速自发性和连续移植模型中生成MYC驱动的淋巴瘤。特异性缺失小鼠GC B细胞的Tgfbr2可模拟S1pr2丢失对GC B细胞超增殖的效应。此外，还发现在85%以上的受分析的DLBCL患者中，SMAD1表达反而下调。
【3】SOX11通过放大BCR信号促进MCL样肿瘤细胞进展
套细胞（MCL）的特点是B细胞受体（BCR）信号增强，应用BTK抑制剂治疗MCL患者可获得积极的治疗效果。但对导致MCL发生BCL信号增强的潜在机制尚不明了，尤其是在其他的淋巴瘤中，BCR信号上游调控子（如CD79A）上常可观察到突变，但在MCL中罕见。78-93%MCL患者中，转录因子SOX11过表达，被认为是MCL特异性致癌基因。迄今为止，由于缺乏合适的动物模型，对SOX11在活体内功能的研究一直停滞不前，因为敲除生殖细胞的SOX11可致胚胎死亡。
现有研究人员在C57BL/6背景下开发出一种转基因小鼠模型（Eμ-SOX11-EGFP），可在B细胞特异性IgH-Eμ增强子的控制下表达小鼠SOX11和EGFP。在B细胞中过表达SOX11表现为寡克隆B细胞在脾脏、骨髓和外周血中增生，免疫表型（CD5+CD19+CD23-）与人类MCL相同。而且，对这些小鼠脾细胞进行磷酸-CyTOF分析显示，在BCR信号通路中，pBTK和其他分子过度激活；连续移植转基因供体的骨髓可导致潜伏期缩短而死亡。
【4】PDGFRB突变导致Ph样急性淋巴细胞白血病患者酪氨酸激酶抑制剂耐药
费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-样ALL）大约占所有儿童ALL病例的10-15%，其中很多人对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应非常敏感而且机制不明。
研究人员发现了一种新的PDGFRB融合基因，命名为AGGF1-PDGFRB，并在功能上表征了其在体外的致癌潜力。在治疗过程中，对纵向采集的样本进行进一步基因组学分析发现，PDGFRBC843G突变的出现，直接导致了对所有世代的ABL TKIs的耐药，包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和帕纳替尼。PDGFRB突变型白血病细胞对多种靶向激酶抑制剂CHZ868高度敏感，提示或许可作为对ABL TKIs耐药的患者的潜在治疗选择。
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好好学习一下认真学习
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学习一下谢谢分享
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