冒烟型骨髓瘤应该如何治疗？

冒烟型骨髓瘤(SMM)是指符合多发性骨髓瘤的诊断标准，但不伴有骨髓瘤相关的器官功能损害，介于意义未明的单克隆高丙种球蛋自血症(MGUS)和症状性多发性骨髓瘤之间的一种浆细胞疾病。SMM 患者可在多年内无治疗的情况下无进展，也称为无症状性多发性骨髓瘤。在国外，SMM 占所有新诊断多发性骨髓瘤的 10%~15%。

SMM 的诊断

Kyle 和 Greipp于 1980 年首次对 SMM 进行描述，之后有很多学者分别提出 SMM 不同的诊断标准及不同的名称,如惰性骨髓瘤、低肿瘤负荷骨髓瘤、无症状骨髓瘤等。直到 2003年，国际多发性骨髓瘤工作组(IMWG)对 SMM 的诊断标准达成共识：包括:①血清 M 蛋白≥30 g/L 和(或)骨髓中克隆性浆细胞≥10%;②不伴有浆细胞增殖相关的器官或组织损害。Durie-Salmon分期I期的患者也属于 SMM 的范畴。2009 年，梅奥中心对此标准做了进一步细化，血清 M 蛋白指 IgG 和(或)IgA，并强调骨髓浆细胞的克隆性。

SMM 的治疗

传统的观念认为 SMM 患者由于不伴有器官功能损害,可多年无疾病进展，因此一直以来认为该类型患者不需要治疗，但需要每3~6个月密切监测，监测内容包含血细胞计数、生化、白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳、血清 FLC 分析、尿液检查包括24h尿蛋白分析、尿蛋白电泳、尿本周氏蛋白电泳。骨骼检测推荐每年检测1次或者临床有适应证时复查，骨髓穿刺和活检以及包含 MRI 和(或)CT 和(或)PET/CT 按照临床有适应证时复查。对于 SMM 是否诊断后立刻开始治疗还是待其疾病进展后再开始治疗以及采用何种治疗策略，以往无明确定论。许多学者对 SMM 进行了早期治疗的临床试验，以期阐明早期治疗是否获益，从而改善 SMM 患者的转归。

1. 传统治疗

在传统治疗年代，对 SMM 患者的治疗进行了一系列临床试验，但在纳人时未对患者进行危险度分层。应用含烷化剂的 MP方案较未治疗组相比，并不能使 SMM 患者获益。帕米膦酸可以减少骨相关事件,但疾病进展时间(TTP)和总生存时间均无改善。唑来膦酸对 SMM 的治疗结果与帕米膦酸相似，由此可以看出二膦酸盐的应用并不能改变 SMM 的进程。

2. 含新药的治疗

沙利度胺：梅奥中心的一项Ⅱ期临床试验观察了沙利度胺单药对 SMM 的疗效,中位随访时间为 10.2年。结果显示部分缓解率为 34%，中位TTP 为 35 个月。TTP 与初诊时浆细胞比例相关，初诊时浆细胞比例<40%和≥40%患者的中位TTP 分别为57个月和27个月，但研究显示沙利度胺的不良反应如嗜睡、便秘、周围神经炎、乏力等不易耐受。Barlogie等进行的临床试验虽显示一定的疗效，但周围神经炎是长期应用沙利度胺的最大障碍，可导致 86%的患者减量，50%的患者停药。因此，尽管研究者强调沙利度胺可以延长TTP，但由于其较大的不良反应并不能被推荐为治疗 SMM的用药直至开展随机临床试验来证实其作用。在上述研究中对人组 SMM 患者未做危险度分层。一项Ⅲ期随机临床试验比较沙利度胺联合唑来膦酸和唑来膦酸单药对 68 例 SMM 的效果:，人组患者要求浆细胞≥10%。结果显示中位 TTP 在沙利度胺联合唑来膦酸组明显延长(2.4年:1.2年)，但二者总生存并无差异。

来那度胺联合地塞米松：PETHEMA 工作组首次对 SMM 进行了分层治疗的亚期随机临床试验，评估 Rd方案早期治疗对于高危组 SMM 的疗效，评估其是否能够延长 TTP。该研究中高危组 SMM 的定义为克隆性浆细胞≥10%和IgG>30 g/L，IgA≥20 g/L,或尿本周蛋白>1 g/24 h，并且至少 95%的浆细胞表型异常(aPC/BMPC)目未受累的1种或2种免疫球蛋白下降≥25%。应用 Rd 方案(来那度胺 25 mg，d1~21,地塞米松20 mg d1~4，12~15，28 d为1个疗程)治疗9个疗程，随后来那度胺 10 mg维持2年。中位随访40(27~57)个月，应用Rd治疗的患者进展为症状性骨髓瘤的时间明显长于对照组(未达到：21个月)，3年无进展生存率分别为77%和30%，P<0.001。Rd组的3年总生存率也明显高于对照组(94%:80%，P=0.03)。因此，研究认为应用含来那度胺的方案对高危组 SMM 患者进行早期治疗可以获益。

Carfizomib 联合来那度胺以及地塞米松:应用CRd方案治疗 12 例高危 SMM，所有患者均达非常好的部分缓解以上疗效，该研究同时进行了MRD 的检测，应用多重流式细胞仪方法检测 11/12 例(92%)达免疫学完全缓解，9/12例(75%)采用新一代基因测序阴性，研究显示 CRd方案对高危 SMM 治疗有效。

硼替佐米：目前只有1篇摘要提及应用低剂量硼替佐米对 SMM 患者骨生成的影响。17 例患者接受9个疗程硼替佐米 0.7 mg/m',d1,8,15，22,每42d重复。中位观察 20个月，所有患者均未进展，且 46%的患者骨密度明显增加。

参考文献：刘俊茹,李娟.冒烟型骨髓瘤需要治疗吗?[J].临床血液学杂志, 2016, 29(4):4.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2016.07.003.