抑郁症全新靶点及候选药物，2小时快速起效且无副作用

抑郁症（Depression）是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状，还会产生悲观厌世甚至自杀倾向。此外，抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率增加有关。据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，全世界有超过3.5亿人受抑郁症困扰，而且还在快速增长中。

早在上世纪50年代，单胺假说被提出，并成为抑郁症发病的经典理论，该假说认为，抑郁症的发病与单胺类神经递质（包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺乏有关，这一假说推动了一系列抗抑郁症药物的开发。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是目前最新一代的抗抑郁症药物，通过选择性阻断5-羟色胺转运体（SERT），抑制对5-羟色胺（也称为血清素）的再摄取，提升大脑内5-羟色胺的水平，从而改善抑郁症状。这是目前治疗抑郁症的一线药物。但它们需要数周甚至更长时间才能对抑郁症患者显示出疗效。此外，这类药物还具有一系列潜在副作用，而且对许多患者来说，根本不起作用。

2022年10月28日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN 的研究论文。

该研究开发了一种化合物——ZZL-7，能够选择性解偶联中缝背核区（DRN）5-羟色胺转运体（SERT）与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的复合物，在小鼠中，注射给药两小时后，即可快速发挥抗抑郁效果，且没有观察到任何副作用。

这项研究不仅为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解，还开发了一种可快速起效的抑郁症候选药物。

该成果被 Science 期刊给予高度评价，列为亮点工作（Highlight）介绍。国际同行和媒体也对该研究高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来，经典抗抑郁药氟西汀（一种SSRI药物）被发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。也是南京医科大学具有完全自主知识产权的科研成果首次在 Science 期刊上发表。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）被认为是部分通过对5-HT1a受体的影响起作用的，在大脑的某些部分（例如皮层和海马体）与这种受体结合，使细胞可以利用5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）发送信号，改善抑郁症症状。

中缝背核区（DRN）是大脑中5-羟色胺（5-HT）的主要来源，在这里，5-HT1a受体的工作方式不同。SSRIs与5-HT1a受体的结合可以防止细胞放电，这影响了下游5-羟色胺（5-HT）的浓度，因为DRN发出的信号促进了皮层中5-羟色胺（5-HT）的释放。

这也解释了为什么SSRIs等抗抑郁药物需要很长时间才能起作用，在开始SSRIs治疗后的几周内，DRN中的5-HT1a受体变得脱敏，然后才更有利于5-羟色胺（5-HT）信号传递，患者才开始感到SSRIs带来的缓解。

周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队认为，可以通过释放DRN神经元中的5-羟色胺（5-HT）来缩短用药和起效之间的时间。

为了做到这一点，他们观察了神经元型一氧化氮合酶（nNOS），nNOS与5-羟色胺转运体（SERT）在中缝背核区（DRN）神经元表面形成复合物。先前的研究表明，当SERT和nNOS相互作用时，5-HT1a受体会阻止细胞放电。因此，研究团队认为SERT-nNOS相互作用阻断剂（即SNIBs），可以释放SERT并减少5-HT1a受体的抑制，从而更快地缓解抑郁症患者的症状。

研究团队首先评估了SERT和nNOS之间的偶联是否在抑郁行为中发挥作用，他们使用长期轻度压力下的小鼠模型，结果发现，中缝背核区（DRN）中SERT-nNOS复合物的浓度越高，抑郁行为就越多。而敲除nNOS的基因，则会产生相反的结果：相同条件下，敲除nNOS的基因的小鼠表现出更多的抗抑郁行为。

为了研究SERT-nNOS复合物的解偶联会如何影响5-羟色胺（5-HT）通路，研究团队将一种化学物质直接注射到中缝背核区（DRN）以解偶联SERT-nNOS复合物，在两个小时内，就观察到了SERT活性增加，抗抑郁行为也增加。还发现前额皮质中的5-羟色胺（5-HT）增加，这表明解偶联SERT-nNOS复合物具有快速抗抑郁的效果。

在上述结果的基础上，研究团队开发了一种小分子化合物ZZL-7，以特异性解偶联SERT-nNOS复合物，将ZZL-7静脉注射给一组抑郁症小鼠模型后，这些小鼠的抑郁行为在两小时内得到逆转。其他测试表明，这种化合物对小鼠的记忆、认知或攻击性没有影响，也不会产生异常的大脑活动。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）与SERT-nNOS相互作用阻断剂（SNIBs）的作用机制比较

这与其他正在测试的治疗抑郁症的速效药物形成了对比，例如当前仍在开发中的氯胺酮，氯胺酮治疗抑郁症起效快，但作用时间短，而且具有成瘾性，还会诱发精神分裂症。

总的来说，这项研究为为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解，表明解偶联SERT-nNOS可以迅速逆转小鼠的抑郁行为，为开发情绪障碍疗法开辟了新的途径。研究团队表示“现在应该在人类中进行测试”。

随着抑郁症发病率的不断提升，越来越多的研究人员加入了开发快速抗抑郁药物研发的行列。今年8月，Axsome Therapeutics公司的NMDA受体拮抗剂Auvelity获得了FDA批准，用于治疗重度抑郁症，患者的抑郁症状在用药一周内得到缓解，到第2周完全缓解。2019年，强生公司的鼻喷雾剂艾氯胺酮（氯胺酮的异构体）获得FDA批准，用于快速治疗严重抑郁症或自杀念头的急性发作。而在今年10月，康涅狄格医学院的研究人员在 JAMA Psychiatry 期刊发表论文【2】，该论文显示，电休克疗法（ECT）比氯胺酮/艾氯胺酮更快速缓解重度抑郁症。