肺癌丨真实世界数据，哪些驱动基因突变可获益于免疫治疗

2022-08-02 e药安全网络

在免疫治疗时代，越来越多证据表明驱动基因突变可影响免疫微环境进而影响免疫治疗疗效。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂 (ICB) 已经改变了多种肿瘤的治疗，可产生持久的抗肿瘤作用，不过单免治疗有效率仅为15%-20%。研究证实高PD-L1表达及高TMB是预测NSCLC患者ICB治疗获益的重要生物标志物，但EGFR和ALK等驱动基因阳性的冷肿瘤患者接受ICB治疗预后较差。IMMUNOTARGET研究探索了NSCLC驱动基因与免疫治疗之间的关系，不过特定亚组样本量小无法得出准确结论，而且驱动基因突变，特别是罕见驱动基因突变对于TMB、PD-L1表达和对免疫治疗的预测作用、潜在机制均属未知。

IMMUNOTARGET研究[1]

去年发表于Journal for Immuno Therapy of Cancer上的文章，对4000余例接受PD-1/L1治疗的NSCLC患者的分子特征和临床资料进行分析，评估驱动基因突变对TMB和PD-L1表达的影响以及与ICB治疗疗效的相关性。

研究方法

生物标记物队列

对来自FMI FoundationCORE数据库的4017例NSCLC患者的分子特征进行分析，以评估驱动基因突变与TMB和PD-L1的相关性（以下简称 FMI 生物标志物队列）。

临床队列

MDACC队列和CGDB免疫队列

获取GEMINI数据库（MD安德森肺癌数据库）和CGDB数据库（FMI生物标记物队列子集）中接受单药免疫治疗的172例和894晚期NSCLC患者信息。

CGDB化疗队列

为了验证驱动基因突变对TMB和PD-L1表达的影响是否只在接受免疫治疗的患者中存在，研究者还纳入CGDB数据库中驱动基因阳性、接受联合/单药化疗的晚期NSCLC患者。

研究结果

驱动基因阳性NSCLC中TMB和PD-L1与免疫治疗预后相关

1）研究者首先分析了CGDB免疫治疗队列，发现与既往研究结果一致。

2）无论cut-off值为10还是16mut/Mb，高TMB均与更长的PFS、OS相关。PD-L1阳性表达（PD-L1 TPS≥1%）与PFS显著延长相关，但对OS无显著影响。

3）多因素分析的结论亦是如此。

驱动基因突变与免提治疗的预后相关

利用MDACC和CGDB队列数据，研究者评估了驱动基因突变与免疫治疗疗效的相关性，结果显示：

1）BRAF及KRAS突变在吸烟者患者中富集（p<0.001）；与其他驱动基因突变组相比，经典EGFR突变组接受既往治疗线数较多（p<0.001，药物可及性高）。

2）免疫治疗后，KRAS突变型患者与野生型患者预后相仿[两个队列KRAS突变分别为87、601名]，因此将KRAS突变组作为预后分析的对照组。

MDACC队列

1）BRAF组PFS最长（BRAF 7.4 vs KRAS 2.8个月，HR 0.36，95% CI 0.14-0.88，P=0.026）（图1A）；而经典EGFR和HER2组PFS最短（分别为1.8个月、1.9个月）（图1A）。

图1A：PFS 1B：OS

2）与KRAS组相比，BRAF组的OS数值最长，但无统计学差异（35.6 vs 16.8个月，P=0.363）；同时，经典EGFR组的OS最短（11.3个月，P=0.006）（图1B）。

3）BRAF组的ORR也最高（62%，p<0.001），但与KRAS组相比并无统计学差异（62% vs 24%，P=0.364）（图1C）。

图1C：ORR瀑布图

4）另外，3例BRAF V600E患者中，有2例既往接受维莫非尼治疗后疾病进展，后续接受免疫治疗持续应答时间分别在35个月和20个月以上。ALK 融合（n=2）、RET 融合（n=2）或 MET 外显子 14 跳跃突变（n=3）。除2例MET突变患者病情稳定外，其余5例均进展。

CGDB免疫队列

与MDACC队列的结果一致

1）BRAF组的PFS（V600E 9.8 vs 非V600E 5.4个月，图1D、表1）及OS最长（V600E 20.8 vs 非V600E 14.9月，图1E、表1），但无统计学差异。

2）经典EGFR组PFS显著缩短（图1D、表1）。

3）与经典EGFR组相似，其他融合基因阳性组（ALK：n=19；ROS1：n=3；RET：n=14）的PFS亦较KRAS组有缩短趋势。

4）MET14突变组的PFS仅2.7个月，与KRAS相比无统计学差异（图1D、表1）。

5）KRASG12C、G12D及G12V突变亚组患者的ORR及生存期均相似。

图1D：PFS 1E：OS

表1：MDACC、CGDB队列，不同治疗组疗效

CGDB化疗队列

对于预后的影响是否只在接受免疫治疗的患者中存在，分析了CGDB化疗队列的临床数据，结果显示基因融合组（ALK：n=39；ROS1：n=12；RET：n=14）接受化疗后的OS最长（27.2个月 vs KRAS组11.7个月，HR 0.50，95% CI 0.34-0.74，P＜0.001）。在调整先前 TKI 治疗的多变量分析中，这种差异仍然显著。

驱动基因阳性NSCLC的PD-L1表达及TMB水平明显不同

研究者利用来自 FMI 生物标志物队列的 4017 名 NSCLC 患者来评估驱动基因突变对 PD-L1 表达和 TMB 的影响。

PD-L1

1）MET（79.3%）、RET（77.8%）、BRAF V600E（75.4%）、ROS1（72.7%）及ALK（70.1%）组的PD-L1阳性率较高；

2）EGFR 20突变（45.2%）、HER2（47.6%）、经典EGFR突变（19del/21L858R 50.3%）、BRAF 非V600E组（55.8%）PD-L1阳性率较低。

3）与KRAS突变组相比，MET突变组PD-L1阳性率更高、EGFR突变组明显降低（图2A）。MET、BRAF V600E、ROS1及RET融合组PD-L1高表达（TPS ≥50%）较为常见；经典EGFR、EGFR 20突变、HER2组PD-L1高表达率较低（图2B）。

图2A：PD-L1阳性率；2B：PD-L1高表达率；2C：TMB

TMB

与KRAS组相比，BRAF 非V600E组TMB较高（9.6 vs 7.8mut/Mb ; 校正后p=0.003），其余组TMB水平均较低。值得注意的是ALK、经典EGFR、HER2、RET及ROS1组的TMB水平最低，中位TMB＜3 mut/Mb（图2C）。

图3：ICB治疗中驱动基因与TMB、PFS及临床结果的关联。圆点大小为样本量比例。

小结

1. 驱动基因突变会影响NSCLC的生物学行为和临床特征。在免疫治疗时代，越来越多证据表明驱动基因突变可影响免疫微环境进而影响免疫治疗疗效。

2. 与其他突变患者相比，BRAF突变患者的TMB以及PD-L1表达水平较高，对免疫治疗更敏感。BRAF突变且PD-L1阳性NSCLC患者，免疫治疗作为一线治疗可能是合理选择。

3. KRAS G12C与非G12C患者接受免疫治疗后的临床结局类似，但是KRAS共突变类型（如STK11、 KEAP1和TP53）具有不同的生物学行为，接受免疫治疗后疗效不同。

4. 经典EGFR突变、EGFR 20突变、HER2突变患者从免疫治疗中获益少，这可能与肿瘤TMB低及PD-L1表达低相关，还有其他分子机制导致“冷肿瘤”的发生（肿瘤微环境、信号通路改变）。

5. ALK/ROS1/RET融合及MET14突变组存在PD-L1高表达、低TMB，但并没有转化为临床获益。表明除了TMB和PD-L1，驱动基因也可影响免疫治疗的临床结局。

参考文献

1. Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167.

2. Negrao MV, Skoulidis F, Montesion M, et al. Oncogene-specific differences in tumor mutational burden, PD-L1 expression, and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e002891. doi: 10.1136/jitc-2021-002891.

本文作者

林彩侠

e药安全创始人主编

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