北大口腔医院李峥、周永胜/北京纳米能源所蒲雄合作AM：两性离子水凝胶促进糖尿病伤口修复的免疫响应机制

作为一种慢性代谢紊乱病症，糖尿病影响着全球近4.63亿成年人，糖尿病创面是常见的糖尿病并发症之一。在创面愈合过程中，长期的高糖、高脂及氧化应激环境可导致细胞免疫环境紊乱，修复细胞功能产生障碍，所以糖尿病患者的皮肤创面愈合过程远比正常生理状态更复杂。在糖尿病创面修复过程中，免疫微环境紊乱可导致炎症持续和愈合延迟，导致慢性不愈合创面，最终引发严重的溃疡并发症，此类并发症致死致残率高，治愈率低，严重影响患者的生活质量。

在糖尿病的慢性炎症中，巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞会被招募到创口，释放促炎细胞因子，调控免疫微环境。尽管巨噬细胞和中性粒细胞在慢性糖尿病创口扮演着重要角色，但以往巨噬细胞和中性粒细胞的体外分类和标记基因可能并不完全适用于慢性创口微环境中的细胞。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由染色质丝修饰的颗粒蛋白组成的网络结构，在伤口正常的情况下，低浓度的NETs有利于表皮角质形成细胞的增殖。研究报道，在糖尿病创面中发现了较高浓度的NETs，这表明过多的NETs可能导致创面延迟修复，然而，NETs对糖尿病创面愈合的具体机制尚不清楚。开发有效、安全的NETs靶向治疗方法仍面临巨大的挑战。

机理图1 两性离子水凝胶敷料促进糖尿病缺损皮肤修复

近期，北大口腔医院李峥、周永胜团队联合中科院北京纳米能源所蒲雄团队，合成了氧化三甲胺衍生的两性离子单体（TMAO），进一步制备了两性离子水凝胶敷料促进糖尿病伤口愈合。通过单细胞测序对两性离子微环境中不同细胞进行分类，揭示了不同的细胞异质性，探索了巨噬细胞和中性粒细胞在糖尿病伤口愈合中的关键作用。研究发现，与聚阴离子和聚阳离子水凝胶相比，聚两性离子水凝胶可以上调Ccl3+巨噬细胞，下调S100a9+中性粒细胞，并促进它们之间的相互作用，验证了两性离子微环境对适应性免疫微环境的调控作用。此外，两性离子水凝胶抑制中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，促进血管生成，从而改善糖尿病伤口愈合。本研究在单细胞水平上探索两性离子特性如何调控糖尿病创面免疫微环境，引发多细胞群体行为变化，旨在加深对糖尿病创面修复机制的认知，为临床问题提供理论依据和全新治疗策略。相关研究工作以题为“Tracing immunological interaction in trimethylamine N-oxide hydrogel-derived zwitterionic microenvironment during promoted diabetic wound regeneration”发表在国际顶级学术期刊Advanced Materials上。文章共同第一作者是李峥副主任医师和李隆伟博士，通讯作者为李峥副主任医师、蒲雄研究员和周永胜教授。该研究得到国家自然科学基金和口腔疾病研究国家重点实验室开放课题的支持。

图1 不同电荷属性水凝胶敷料的性质表征

图2不同电荷水凝胶敷料的糖尿病皮肤修复效果对比

图3 scRNA-seq分析揭示了第3天和第7天伤口的细胞异质性

图4 两性离子微环境中的巨噬细胞异质性

图5 两性离子微环境中的中性粒细胞异质性

图6 两性离子微环境中巨噬细胞与中性粒细胞之间的相互作用

图7 NETs激动剂给药后不同电荷水凝胶修复创面愈合情况

该工作是合作团队近期关于两性离子聚合物材料应用与组织修复相关研究的最新进展之一。李峥副主任医师、周永胜教授团队近年来聚焦于能量代谢调控骨再生的研究，系统解析了能量代谢关键酶在二维和三维调控成骨分化的关键信号通路，初步探索了能量代谢在组织再生中的转化应用（Stem Cells, 2019, 37(12): 1542-1555; Bioactive Materials, 2022, 18:492-506；International Journal of Oral Science, 2022, 14:54；Chemical Engineering Journal, 2024, 490:151892；Adv. Funct. Mater. 2023, 2309594）。蒲雄课题组开发了用于锌/聚苯胺双离子电池的两性离子凝胶电解质（J. Mater. Chem. A, 2021, 9, 24325），用于柔性电子领域的聚两性离子弹性体（J. Mater. Chem. A, 2022, 10, 24581）和用于骨修复的可植入两性离子水凝胶（Adv. Funct. Mater. 2023, 2309594）。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202402738