心房颤动患者脑卒中预防的新进展

北京大学第三医院心内科 韩江莉 王贵松

心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是临床上最常见的心律失常，也是老年人缺血性脑卒中的一个重要原因^[1]。 AF的发病率随着年龄增长而增高，在小于55岁的人群其发病率为0.1%，而在≥85岁的人群则高达9%以上。AF最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件是缺血性脑卒中，既可以发生在患者AF初发时，也可以发生在AF患者抗血栓预防治疗过程中。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林（ASA）是目前用于AF患者预防脑卒中的主要抗栓药物。调整剂量的华法林和ASA可分别使脑卒中事件降低约60%和20%，华法林比ASA更有效（相对危险减少39%）^[2]，然而，在多项国际注册研究中均显示只有50%-60%的适合患者接受了华法林抗凝治疗^[3,4,5]。华法林应用的局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效且比华法林更方便的抗血栓策略，包括新型抗凝药物和可以减少AF 患者心腔内血栓形成的操作技术。

一、新的抗凝药物

能够预防AF患者血栓栓塞的理想的新抗凝药物应具有以下几个特征：1）可以口服；2）与食物和其他药物相互作用小；3）可预期的剂量效应；4）快速起效：5）不需要常规凝血监测；6）治疗窗较宽等。目前可能满足上述特征的药物研究主要集中在两大类药物：1）凝血酶抑制剂，例如Dabigatran Etexilate（达比加群酯）、Ximelagatran（希美加群）和AZD0837；2）Xa因子抑制剂，其中直接Xa因子抑制剂例如 Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban、Edoxaban、Betrixaban、YM150等，间接Xa因子抑制剂例如 Idraparinux、Idrabiotaparinux等。

1．凝血酶抑制剂

1.1达比加群酯

达比加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。于2008年在德国和英国率先上市，目前在全球超过70个国家已经批准临床用于行关节置换术的患者预防静脉血栓栓塞。2009年9月美国FDA批准达比加群酯用于非瓣膜性AF患者中风和非中枢神经系统性血栓栓塞的预防。该药申请FDA批准主要依据于长期抗凝治疗随机评估（RE-LY）试验^[6]，入选了18113例非瓣膜性房颤合并至少1个血栓栓塞主要危险因子的患者，分别比较了达比加群D110组（110 mg每日2次）和D150组（150 mg每日2次）与华法林预防卒中的作用。结果显示，达比加群D150组降低卒中（包括出血性卒中）和栓塞发生率优于华法林组达34% （P<0.001），同时主要出血发生率两组没有显著差异（3.1% vs 3.4%, P=0.31）。达比加群D110组与华法林组相比降低卒中发生率没有显著差别（P=0.41），但主要出血发生率低于华法林组（2.7% vs 3.4%, P=0.003）。RELY试验有非常重要的临床实践意义，显示了两个剂量的达比加群均安全、有效，并保持了华法林的临床获益。其中达比加群110mg每日2次方案比华法林更安全，而150mg每日2次方案显著优于华法林。达比加群与华法林相比除了以上优势，还有不需要监测INR，不易受饮食和药物影响，治疗窗宽等优点。

1.2 Ximelagatran（希美加群）

希美加群是直接凝血酶抑制剂中的第一个口服抗凝药物，由英国AstraZeneca公司研发，于2004年在德国首次上市。希美加群是在达比加群之前临床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制剂。然而，安全性的评估显示希美加群在6%的患者身上产生肝毒性，因此该药于 2006年终止使用。

1.3 AZD0837

AZD0837是一种前体药物，口服后在体内可以转化为选择性的、可逆的直接凝血酶抑制剂（AR-H067637），其在非瓣膜病性AF患者中预防卒中和栓塞的II期临床研究目前正在进行。初步结果显示，患者对AZD0837各剂量均有良好耐受性， AZD0837 150和300mg每日1次组相比于AZD0837 450每日1次和200mg每日2次组及华法林组临床有意义的出血发生率低。转氨酶3倍以上的异常升高发生率在各组相似^[7]。

2.Xa因子抑制剂

2.1 直接Xa因子抑制剂

2.1.1 利伐沙班

利伐沙班是一种新型的口服Xa因子直接抑制剂，是一种非肽类小分子，可高选择性、可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性。于2008年在欧盟获得上市许可，目前已有超过70个国家批准该药物临床应用。ROCKET-AF试验^[8]是一项全球多中心研究，纳入14000例非瓣膜性AF伴CHADS2积分至少为2分的患者，比较了利伐沙班20mg每日1次和华法林预防卒中和栓塞的有效性和安全性。研究结果显示，利伐沙班组的卒中和非神经系统栓塞的发生率低于华法林组（RR 0.79，95% CI: 0.66~0.96，非劣效性P<0.001）。安全性方面利伐沙班组的严重出血发生率低于华法林组，而血红蛋白降低≥2g/dL和输血的发生率高于华法林组。

2.1.2 Apixaban

Apixaban是一种口服、可逆性Xa因子直接抑制剂，目前正在进行III期临床试验。ARISTOTLE研究是一项 III期、双盲、随机试验，研究将评价Apixaban 5mg每日2次和华法林在非瓣膜病性AF伴有1个以上卒中危险因子的患者中预防卒中的作用。AVERROES试验研究是关于Apixaban的另一项 III期、随机、双盲试验，比较Apixaban和ASA针对华法林治疗失败或不适合华法林治疗的AF人群预防卒中和栓塞的作用，该研究结果也有望于近期发表。

2.1.3 Edoxaban （DU-176b）

与利伐沙班和Apixaban一样，Edoxaban也是一种口服Xa因子直接抑制剂。在II期安全性研究中，患者被随机分配至4种Edoxaban固定剂量方案（30或60mg，每日1次或2次）中的一组或华法林组，在每日1次方案组，Edoxaban的安全性和耐受性可与华法林相似。正在进行的III期、多中心、全球性研究（ENGAGE-AFTIMI 48）旨在评价DU-176b和华法林在非瓣膜病性AF患者中的安全性和有效性，该研究预期在2012年结束。

2.2 间接Xa因子抑制剂

2.2.1 Idraparinux

Idraparinux是一种高效的合成戊多糖，可以通过抗凝血酶间接地抑制Xa因子。由于Idraparinux的血浆半衰期达80小时，可以通过一周1次皮下给药起到预期的抗凝作用。该药经肾脏清除，可以固定剂量给药而且不需要实验室监测。AMADEUS研究比较了 Idraparinux（每周1次给药2.5mg）和华法林在AF合并至少1个卒中危险的患者中预防卒中或栓塞的作用。研究结果显示 Idraparinux的有效性不劣于华法林^[9]。但是，研究中发现随着应用时间延长，Idraparinux能够导致大量出血，特别是对于年龄较大、肾功能不全或同时服用ASA的患者，因此AMADEUS研究不得不提前终止。

2.2.2 Idrabiotaparinux

Idrabiotaparinux与Idraparinux结构相似，与抗生物素蛋白（Avidin）有较强而特异性的亲和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗凝活性。BOREALIS-AF试验是正在进行的Idrabiotaparinux III期临床研究，入选9600例非瓣膜病性AF患者，评价每周皮下给药Idrabiotaparinux（3mg，根据年龄和肌酐清除率调整剂量）与华法林对比预防AF患者卒中和栓塞事件的作用，该研究预期2011年得到结果。

二、左心耳闭塞术/结扎术

在非瓣膜病性AF患者中，绝大多数血栓位于左心耳（Left Atrial Appendage，LAA），这是因为颤动的LAA正好是个盲袋，容易血流淤滞而形成血栓。因此，通过外科和经导管技术摘除或闭合LAA可降低AF患者卒中的危险，目前正在进行临床或临床前评估的技术方法主要有三种：1）外科开胸手术，通常在冠状动脉旁路移植术（CABG）或瓣膜手术中同时进行LAA摘除。2）经心外膜技术，是比较新而有潜力的方法，接近外科方法但属于内科操作。3）经导管技术，在技术上要求更少，目前有较多的装置正在评价中。

1.外科技术

外科技术通常是在CABG术或瓣膜手术中进行LAA摘除或结扎，目前仅有限的资料显示这种技术可以减少卒中发生率。

2.经心外膜技术

Aegis系统是一种经皮装置，由1个带整合电极（用于在透视下识别LAA）的“抓捕器” 和1个结扎器（线圈）组成。在临床前研究中已经成功地将6只狗结扎了LAA^[10]。另一种由经皮系统运送的硅树脂带用于15只狗LAA闭塞术全部成功^[11]。目前，尚无关于上述技术在AF患者中降低卒中危险的评价。

3.经导管技术

基于微创的经皮导管技术的闭塞LAA的有利之处在于是介入专家所熟悉的技术，而且应用TEE可以直接在导管室评价LAA闭塞程度。对两种专门装置（PLAATO 和 WATCHMAN系统）的初步研究已经完成，两个装置均经导管通过穿间隔置于LAA。另外，Amplatzer房间隔封堵器也可以置入LAA，有一项小型研究对其进行了评价^[12]。

3.1 PLAATO 系统

PLAATO系统是第一个为LAA闭塞设计的装置并用于有华法林治疗禁忌证的患者。该装置是一个可以自己扩张的、被覆聚四氟乙烯的镍钛合金笼。Ostermayer等^[13]于2005年发表了关于PLAATO 系统欧洲和北美预期可行性研究结果。研究结果显示，在111例患者中LAA成功闭塞108例，随访5年，年卒中/TIA发生率为3.8%，而用CHADS2¬积分预期的发生率为6.6%。

3.2 WATCHMAN装置

WATCHMAN装置是一个可以自己扩张的、末端开放的镍钛合金笼，装置体部被覆可渗透的聚四氟乙烯膜。PROTECT AF是一项前瞻、随机、对照试验，评价 WATCHMAN 装置比较华法林治疗的非劣效性^[14]。入选患者为非瓣膜病性AF患者，CHADS2 积分≥1 并且没有华法林治疗禁忌证。复合一级有效性终点包括缺血或出血性卒中、心血管或不能解释的死亡、系统性栓塞；复合一级安全性终点包括严重出血和操作相关并发症。共408例患者接受WATCHMAN 装置治疗，241例患者接受华法林治疗。ITT分析的复合一级有效性终点无显著差异（RR 0.62）；但是，复合一级安全性终点不利于装置组（RR 1.69）。对照组与装置组相比有较高的主要出血或出血性卒中发生率。

总之，已经有很多大规模研究显示了新型口服抗凝剂在非瓣膜病性AF患者卒中预防的优越之处。随着达比加群、利伐沙班这些药物在临床应用逐渐增多，我们期待更多证据证实它们长期应用的安全性。目前的研究提示，各种LAA闭塞技术有可能降低AF患者卒中的危险，给不能服用抗凝药物的患者提供了治疗的机会，但仍需要更大规模、设计更规范、更接近临床实际的研究来证实这些技术的有效性和安全性。

参考文献

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