曹雪涛院士：5个月发表7篇“免疫与癌症”相关论文及综述！

7月19日，Cell子刊Immunity杂志（影响因子24.082）上发表了一篇题为“Post-Translational Modification Control of Innate Immunity”的综述。

文章聚焦了翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）在控制模式识别受体（pattern-recognition receptor, PRR）触发的先天免疫和炎症反应中发挥的作用，以及PTMs在传染性疾病和炎症免疫疾病发病机制和潜在治疗中扮演的角色。我国著名免疫学家曹雪涛院士是这篇综述的通讯作者。

启动先天免疫反应的PRR正调控和负调控之间的协调平衡对宿主非常关键。先天传感器和下游信号分子的PTMs影响着PRR的活性和功能（图1、图2）。磷酸化、多聚泛素化(polyubiquitination)这两种类型的PTMs已被证明能够有效调节先天免疫反应。此外，一些其它类型的PTMs，如甲基化、乙酰化、SUMO化和琥珀酰化，也越来越多的被证明与先天免疫和炎症调控相关。

图1：Major Signaling Cascades Triggered by PRRs（图片来源：Immunity）

图2：Negative Regulation of PRR Signaling Pathways by Post-Translational modifications（图片来源：Immunity）

在这一综述中，作者们主要介绍了6部分内容，包括先天免疫反应和炎症反应中的蛋白质磷酸化、泛素化以及非常规的PTMs；在先天免疫反应的不同阶段，PTMs如何影响蛋白质区室化（compartmentalization，图3）和运输；以及PTMs在炎症免疫疾病中的作用等。

图3：Regulation of Protein Compartmentalization in Innate Immunity and Inflammation by Post-Translational modifications

结论和观点

在“Conclusions and Perspectives”部分，作者们表示，尽管我们对PTMs调节炎症和免疫的功能和机制的了解取得了显著的进步，但这一领域仍有许多有趣和重要的方面依然难以捉摸。

尽管越来越多的研究证明了PTMs中的泛素化、磷酸化、甲基化和乙酰化与免疫反应相关，但其它一些类型的PTMs（如SUMO化、琥珀酰化、羰基化、糖基化、糖化、羟基化、瓜氨酸化、硝化、棕榈酰化、硫酸盐化等）在免疫和炎症中的作用依然知之甚少。

此外，是否还有一些其它形式的PTMs存在，并且具有潜在的免疫学功能也是未知的。想要解决这一方面的问题，需要先进的技术平台提供全面的高分辨率质谱测量和分析，从而用于新型蛋白变化的特异性和敏感性检测。

在不同的细胞器和响应不同病源刺激的过程中，科学家们观察到了先天信号分子不同形式的PTMs。这背后的详细分子机制需要被进一步阐明。在这方面，新“组学（omics）”的发展和应用对综合地、动态地了解先天免疫系统是必需的。与此同时，体内成像技术使得在炎症过程中追踪分子间的相互作用成为可能，也是免疫学研究不可或缺的工具。

总而言之，对已知和未知PTMs与免疫学相关性，以及它们的监管者、靶点、表达谱、分子间相互作用、在感染和危险压力下的生物学功能和在免疫性疾病发病机制中的作用的进一步研究不仅能够扩大我们对先天免疫响应和调节中细胞及分子机制的理解，还能够揭示出免疫疾病相关的新诊断标记和治疗靶点。

3月至今发表6篇癌症与免疫学相关论文

2004年，曹雪涛院士带领的研究小组在国际上首次发现了一种具有独特调控功能的新型树突状细胞亚群，相关结果以封面论文的形式在Nature Immunology杂志上发表。今年6月，曹雪涛院士因“树突状细胞与免疫调控、免疫治疗的研究”获陈嘉庚生命科学奖。

据悉，树突状细胞瘤苗治疗晚期转移性肿瘤的II期临床试验取得了令人振奋的临床疗效。使用曹雪涛院士团队开发出来的肿瘤疫苗与化疗联合治疗的病人比单纯使用化疗的对照组患者，治疗效果提高了一倍。目前，相关的三期临床实验已经开始。

据了解，曹雪涛院士现任中国医学科学院院长、北京协和医学院校长，兼任第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任以及浙江大学免疫学研究所所长等职务， 长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤的免疫与基因治疗的应用研究。

近年来，曹雪涛院士在免疫学、癌症等领域取得了多项重要成果，相关研究发表在Nature、Science、Cancer Cell等顶级期刊上。据不完全统计，2016年3月至今，曹雪涛院士已相继在Cellular & Molecular Immunology、Journal of Autoimmunity、Nature Immunology等杂志上发表了6篇最新的论文。具体如下：

笔者曾在《曹雪涛院士免疫疗法项目获“陈嘉庚科学奖”，肿瘤疫苗联合化疗疗效提高一倍》一文中介绍过上表中第3-6篇论文的内容，查看详情。以下是上个月发表的2篇论文（表格中1-2）内容简介：

Nature子刊：癌症免疫疗法新进展

HSP70L1-mediated intracellular priming of dendritic cell vaccination induces more potent CTL response against cancer 

6月27日，发表在Nature子刊Cellular & Molecular Immunology上的这一研究中，科学家们证实，HSP70L1介导的细胞内树突状细胞接种疫苗的启动诱导了更有效的抗癌细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）响应。研究有望为癌胚抗原（CEA）阳性肿瘤的治疗提供一种有前景的免疫疗法。

Journal of Autoimmunity：免疫学新进展

Rb selectively inhibits innate IFN-β production by enhancing deacetylation of IFN-β promoter through HDAC1 and HDAC8 

6月4日，发表在Journal of Autoimmunity上的这一研究中，科学家们证实，视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein, Rb）通过HDAC1和HDAC8增强了IFN-β启动子脱乙酰化，从而选择性地抑制了天然IFN-β生成。研究揭示了Rb在先天免疫中从前未知的一种非经典功能。

曹雪涛近期重要论文：

Yuan M, Zhu H, Xu J, Zheng Y, Cao X, Liu Q. Tumor-Derived CXCL1 Promotes Lung Cancer Growth via Recruitment of Tumor-Associated Neutrophils. J Immunol Res. 2016;2016:6530410

Liu J, Qian C, Cao X. Post-Translational Modification Control of Innate Immunity. Immunity. 2016 Jul 19;45(1):15-30

Liu S, Yi L, Ling M, Jiang J, Song L, Liu J, Cao X. HSP70L1-mediated intracellular priming of dendritic cell vaccination induces more potent CTL response against cancer. Cell Mol Immunol. 2016 Jun 27. doi: 10.1038/cmi.2016.33.

Meng J, Liu X, Zhang P, Li D, Xu S, Zhou Q, Guo M, Huai W, Chen X, Wang Q, Li N, Cao X. Rb selectively inhibits innate IFN-β production by enhancing deacetylation of IFN-β promoter through HDAC1 and HDAC8. J Autoimmun. 2016 Jun 4. pii: S0896-8411(16)30073-7

Li X, Zhang Q, Ding Y, Liu Y, Zhao D, Zhao K, Shen Q, Liu X, Zhu X, Li N, Cheng Z, Fan G, Wang Q, Cao X. Methyltransferase Dnmt3a upregulates HDAC9 to deacetylate the kinase TBK1 for activation of antiviral innate immunity. Nat Immunol. 2016 Jul;17(7):806-15

Hu X, Han C, Jin J, Qin K, Zhang H, Li T, Li N, Cao X. Integrin CD11b attenuates colitis by strengthening Src-Akt pathway to polarize anti-inflammatory IL-10 expression. Sci Rep. 2016 May 18;6:26252. 

Ma J, Zhang Y, Tang K, Zhang H, Yin X, Li Y, Xu P, Sun Y, Ma R, Ji T, Chen J, Zhang S, Zhang T, Luo S, Jin Y, Luo X, Li C, Gong H, Long Z, Lu J, Hu Z, Cao X, Wang N, Yang X, Huang B. Reversing drug resistance of soft tumor-repopulating cells by tumor cell-derived chemotherapeutic microparticles. Cell Res. 2016 Jun;26(6):713-27.

Cao D, Ma X, Cai J, Luan J, Liu AJ, Yang R, Cao Y, Zhu X, Zhang H, Chen YX, Shi Y, Shi GX, Zou D, Cao X, Grusby MJ, Xie Z, Zhang WJ. ZBTB20 is required for anterior pituitary development and lactotrope specification. Nat Commun. 2016 Apr 15;7:11121

Yu Z, Chen T, Li X, Yang M, Tang S, Zhu X, Gu Y, Su X, Xia M, Li W, Zhang X, Wang Q, Cao X, Wang J. Lys29-linkage of ASK1 by Skp1-Cullin 1-Fbxo21 ubiquitin ligase complex is required for antiviral innate response. Elife. 2016 Apr 11;5. pii: e14087.

Cao X. Self-regulation and cross-regulation of pattern-recognition receptor signalling in health and disease. Nat Rev Immunol. 2016 Jan;16(1):35-50

Liu Y, Cao X. Organotropic metastasis: role of tumor exosomes. Cell Res. 2016 Feb;26(2):149-50

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