SAGE-547重度产后抑郁显示积极疗效

今天美国生物技术公司Sage Therapeutic的别孕烯醇酮注射剂SAGE-547在一个产后抑郁的二期临床显示疗效。在这个21人参与的临床试验中，SAGE-547快速缓解抑郁症状。70%用药病人静脉滴注60小时SAGE-547基本没有抑郁症状，而安慰剂组只有10%病人得到缓解，这个疗效持续至少30天。SAGE-547耐受性较好，尤其是同类药物的嗜睡副作用与安慰剂相当。Sage股票今天上扬37%。

别孕烯醇酮是GABA受体A型的阳性别构调节剂，即此化合物与GABA受体结合后会增强这个受体与GABA(伽马丁酸)的结合能力，从而间接激活这个受体。GABA受体是一类控制氯离子的离子通道，可由多个不同蛋白板块组成，所以有很多药物可以调节这类受体，最有名的是苯二氮？类药物，酒精也可以调控这类受体。GABA受体异常表达和很多疾病相关，但理性设计GABA调控剂困难很大。虽然很多药物上市后证明是GABA受体调控剂，但据我所知没有从头理性设计的。

GABA受体是主要的抑制性受体，20-30%的神经元表达这类受体，所以其功能很广泛。别孕烯醇酮是可以调节GABA受体的内源性激素。激素作为药物有利有弊。一方面激素是高度优化的配体，但另一方面激素多是局部合成、释放、和消除，所以系统给药副作用较大。别孕烯醇酮的治疗窗口似乎不大，这可能是别孕烯醇酮虽然半衰期约4小时但依然需要静脉滴注的原因之一。

别孕烯醇酮以前在绝经前妇女重度抑郁临床试验失败过，高剂量别孕烯醇酮在绝经后妇女诱发抑郁症状。但是产后抑郁似乎是个特殊的抑郁症，因为荷尔蒙失调是诱因之一。怀孕期血液别孕烯醇酮浓度和抑郁程度有一定负相关性，所以补充别孕烯醇酮似乎有一定理论根据。但别孕烯醇酮随身体需要有波动，而高浓度会有多种副反应，所以找到安全有效剂量难度较大。

今天报道的这个疗效相当显着，对于产后抑郁患者来说是个利好消息。据估计10-15%产妇有不同程度的产后抑郁，所以是个很大的适应症，只是现在诊断和治疗还远远不够。但是这个试验只有10人用药，所以疗效是否真实有待更大试验验证。最近抑郁治疗的另一个重要发现是氯胺酮，有趣的是氯胺酮也需要静脉滴注，不知这个给药方式是否起了一定作用。抑郁药研发以失败率高闻名，而SAGE-547是一个内源性激素、GABA是个广泛表达、功能复杂的受体、这个临床试验只有少数病人，所以这个产品的前途依然充满不确定性。这类似原始森林中找金矿，即使真有金子找到也不容易。