盘点：7月28日世界肝炎日，肝炎突破性研究进展一览

7月28日是已故诺贝尔奖得主巴鲁克-布隆伯格的诞辰日，为纪念这位乙肝病毒发现者，世界卫生组织2010年5月决定，从2011年开始将每年的世界肝炎日从5月19日变更为7月28日。2016年世界肝炎日的主题是"爱肝护肝 享受健康"。

肝脏是与人体代谢功能有关的一个重要器官，在机体中扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质合成等多种重要角色。常见肝脏疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等，。其中乙型和丙型肝炎可以导致肝硬化和肝癌的发生，这些疾病也是最常见的对人类危害性极大的疾病，给全球带来严重的疾病负担。

据世卫组织最新数据显示，病毒性肝炎每年造成140万例死亡，病毒性肝炎携带者目前约为5亿人，全球共有20亿人感染肝炎病毒，每年约有100万人因此而死亡。我国法定传染病系统每年报告超过130万例病毒性肝炎病例，占报告总病例数的三分之一。病毒性肝炎位居传染病发病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我国每年因乙肝所致直接经济损失至少5000亿元。

本文中小编就盘点了近年来肝炎研究的最新进展，与各位一起学习！

【1】默沙东丙肝鸡尾酒Zepatier获欧盟CHMP支持批准，用于基因型1/4丙肝

欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）支持批准Zepatier，联用或不联用利巴韦林（RBV）用于基因型1和4（GT-1，GT-4）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人感染者的治疗。Zepatier的临床项目包括6个研究，涉及1373例基因型1和基因型4丙肝患者。数据显示，在广泛的丙肝亚群中，Zepatier均取得了非常高的治愈率（SVR12），包括伴有肝硬化、伴有严重肾功能损害、伴有任何程度的HIV/HCV共感染的丙肝群体。（文章详见-默沙东丙肝鸡尾酒Zepatier获欧盟CHMP支持批准，用于基因型1/4丙肝）

【2】miRNAs标志物在肝癌诊断中的作用

在研究的验证集中（Validation cohort）, 研究人员利用该microRNAs标志物，发现其提前半年预警HCC发生的敏感性为80.8%，特异性为72.7%。于此同时，传统的HCC筛查标志物AFP的敏感性、特异性分别为26.0%以及90.1%，传统的影像学检查手段B超未能检出阳性病人，说明在肿瘤的提前预警方面，该血清microRNAs标志物的表现要优于传统方法。并且，更重要的是，通过研究临床确诊HCC之前不同时间点（确诊之前6个月、12个月以及18个月）的血清样本中该microRNAs标志物的表达，研究人员发现其提前预警的时间窗可以提前到临床确诊前12个月。该部分研究成果近期发表在“Cancer Letters”杂志上（Li L et al. Cancer Lett. 2016 Apr 10;373(2):234-40.），相关研究应用已经通过医学伦理审查并已经申请进行前瞻性临床标志物研究。（文章详见-王红阳院士：miRNAs标志物在肝癌诊断中的作用）

【3】利妥昔单抗治疗RA后乙肝病毒再活化的风险很低

据发表于J Rheumatol 的一项新的研究报道显示，对于曾患有乙型现已治愈的类风湿性关节炎患者来说，使用利妥昔单抗联合疾病修饰型抗风湿病药物治疗后乙型肝炎病毒再活化的风险很低。利妥昔单抗治疗过程中并未检测到患者血清中出现乙肝表面抗原，结果显示，21%的患者保护性抗-HBs的水平下降了50%以上。（文章详见- J Rheumatol：利妥昔单抗治疗RA后乙肝病毒再活化的风险很低）

【4】Gut：治疗丙肝新方法

一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。德国的初步研究对20名患者进行了调查。研究成员调查丙肝病毒感染患者的危险因素包括：性传播(n = 11)，医疗过程/针刺损伤(n = 5)，药物使用(n = 1)，指甲治疗并发症(n = 1)。剩下的两个病人原因不明。（文章详见- Gut：治疗丙肝新方法）

【5】一款乙肝神药有望面世，血清病毒水平可降低99.99%

美国生物技术公司Arrowhead (NASDAQ:ARWR) 发布旗下乙肝候选药物ARC-520 临床IIb期积极数据，通过与百时美施贵宝（BMS）乙肝药Baraclude (entecavir)联合，用于治疗难治性HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者。结果显示，ARC-520+Baraclude治疗组，患者血清HBV DNA水平可显著降低99.99%，以奇效惊艳了业界。ARC-520，是一款基于RNA干扰(RNAi)技术设计的药物，通过作用于信使RNA（mRNA）靶点，干扰乙肝病毒逆转录过程，用于治疗慢性乙型肝炎。ACR-520采用了Arrowhead公司独有的Dynamic Polyconjugates输送系统，其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，导致病毒无法增殖，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除，实现免疫清除状态（immune clearant state），特征为乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或无血清学转换。（文章详见-一款乙肝神药有望面世，血清病毒水平可降低99.99%）

【5】存在HCC史的患者近1/3在接受DAA治疗后复发

据国际肝病大会上的一项报道显示，尽管经直接抗病毒治疗后肝细胞癌（HCC）很少会发生，但是存在HCC史患者其肝癌复发率为29%。在此大型回顾性队列中，研究人员共纳入了344名丙型肝炎相关性肝硬化的患者，Child-Pugh 为A或B，均未患有HIV。患者接受各种DAA组合治疗，但是治疗并不会影响持续病毒学应答或肝癌的发生。治疗结束后对其随访24周。

结果发现，7.6%（26）的研究对象发生HCC，但是在59例存在HCC史的患者中，HCC的复发率为29%（17）。而对于无HCC史的研究对象来说，仅3.2%（9例）的人发生HCC。（文章详见-存在HCC史的患者近1/3在接受DAA治疗后复发）

【6】Hepatology：≥65的HCV感染者，仍可使用LDV/SOF治疗

研究者进行了一项研究，比较< 65岁 vs. ≥ 65岁人群中雷迪帕韦/索非布韦(LDV/SOF)治疗丙型肝炎（HCV）基因型1感染的安全性和有效性。 比较两组间的12周的持续病毒学应答(SVR12)、治疗相关不良事件(AEs)和实验室异常指标。研究结果表明，LDV/SOF（含或不含RBV）治疗HCV基因型1感染的≥ 65岁患者十分高效。使用RBV不能增加SVR12，会导致更高的AEs发生率，尤其是老年人。（文章详见- Hepatology：≥65的HCV感染者，仍可使用LDV/SOF治疗）

【7】Cancer Cell：肝脏“保护神” 让慢性肝炎和肝癌快走开

在最近发表在国际学术期刊Cance Cell上的一篇文章中，来自德国的科学家对细胞凋亡如何参与脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生进行了深入研究。在这项研究中，研究人员发现RIPK1能够通过一种RIPK3非依赖性机制介导肝实质细胞凋亡，这会进一步触发慢性肝炎和肝细胞癌（HCC）的发生。研究发现RIPK1的这一作用依赖于它的激酶活性，同时还会受到NEMO分子参与的NF-kB依赖性途径和NF-kB非依赖性途径的共同调控。之前许多研究只证明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接参与肝脏稳态维持以及肝脏疾病发生未有研究。（文章详见- Cancer Cell：肝脏“保护神” 让慢性肝炎和肝癌快走开）

【8】Lancet：终末期慢性肾病患者的HCV感染有救了！

David Roth和他的同事在柳叶刀上报道了有3期研究的c-surfer的第一个结果。他们招募了235名Ⅳ或Ⅴ期慢性肾脏病患者，其同时被HCV基因1型感染，患有慢性丙型肝炎（1型基因型：透析患者中最常见的被感染型），其中76%例血液透析，6%例肝硬化，80%例慢性丙型肝炎患者。患者被随机分配到两组：立即治疗组111例，延迟治疗组113例，每日一次口服结合grazoprevir（一种干扰素）100mg和elbasvir（立韦巴林）50mg，共12周。

David Roth和他的同事发现立即治疗组，无论是否做了强化药代动力学研究（n = 122）：12周的持续病毒反应（SVR12）为99%（95% CI 95.3–100.0）。由此可见，治愈Ⅳ或Ⅴ期慢性肾脏病感染丙型肝炎病毒（至少对基因型1）的手段出现了（文章详见-Lancet：终末期慢性肾病患者的HCV感染有救了！）

【9】Lancet Infect Dis：口服异戊二烯化抑制剂lonafarnib对慢性丁型肝炎患者疗效好

目前的对于慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的治疗方法是不让人满意的。异戊二烯化会导致HDV和和抑制HDV的生成，在实验模型中的对异戊二烯化的废除是必不可少的过程。在概念验证的研究中，研究人员的目的是评估戊烯化抑制剂lonafarnib对慢性丁型肝炎患者的HDV RNA水平，安全性，以及耐受性的效果。在这个2A阶段双盲，随机，安慰剂对照研究中，18岁及以上的慢性HDV感染的患者被随机分配（组1中3：1和组2中2：1）接受lonafarnib 100毫克（组1）或lonafarnib 200毫克（第2组）治疗，每天两次共28天，并进行6个月的随访。lonafarnib治疗慢性HDV显著降低了病毒水平。病毒水平的显著下降与血清药物水平相关，并提供了进一步的证据表明其在慢性HDV感染中抑制异戊二烯化的效力。（文章详见-Lancet Infect Dis：口服异戊二烯化抑制剂lonafarnib对慢性丁型肝炎患者疗效好）

【10】AIM：Grazoprevir-Elbasvir联合对慢性丙肝（HCV）治疗抵抗患者有显著效果

一项用于HCV的研究：新型无干扰素和无利巴韦林的方案用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者。在治疗抵抗的肝硬化和非肝硬化基因型1，4或6型感染的患者，12周时Grazoprevir-elbasvir实现高的持续病毒学应答率。每日口服，固定复方方案是治疗慢性丙肝病毒感染的一种有效的新方案。（文章详见- AIM：Grazoprevir-Elbasvir联合对慢性丙肝（HCV）治疗抵抗患者有显著效果）

【11】PNAS：肠道群菌或决定乙型肝炎急慢发作

成人获得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自发清除；而> 90%新生儿和1-5岁儿童约30%感染肝炎病毒后却无法清除，并发展成慢性感染。近日台湾大学的一群学者们解释肠道菌群或与这种年龄相关的肝炎发作有一定关系。结果表明，肠道菌群的组合物起着对HBV肝脏免疫反应的作用。年轻的老鼠可能会更容易发展为慢性乙肝，因为他们的肠道菌群尚未稳定。成年人，其肠道微生物已经稳定，更有可能发展为急性乙肝； 但是成年小鼠肠内微生物被抗生素打乱，对HBV感染反应可能同年轻小鼠一样。（文章详见- PNAS：肠道群菌或决定乙型肝炎急慢发作）

【12】Nat Commun：全基因组测序揭示肝炎与肝癌新联系

最近，日本理化学所（RIKEN）的科学家们，利用全基因组测序首次证实，慢性肝炎和炎症可能对肝脏肿瘤中发现的基因突变产生深远的影响，从而为更好理解慢性肝炎导致癌症的机制，铺平了道路。相关研究结果发表在最近的《自然通讯》（Nature Communications）这项研究是国际癌症基因组协会（ICGC）项目的一部分，该项目旨在对50多种不同的肿瘤类型或/和亚型的基因组、转录组和表观基因组变化，进行一个全面的描述，这在全球具有重要的临床和社会意义。RIKEN负责其中一个项目，研究与病毒感染有关的肝癌。（文章详见- Nat Commun：全基因组测序揭示肝炎与肝癌新联系）

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