NEJM：他汀类药物用于COPD有效吗?

近期N Engl J Med杂志发表了的一篇关于辛伐他汀用于预防中至重度COPD加重的研究，未能发现辛伐他汀的保护作用。

他汀类药物源于30年前用于控制血浆胆固醇及相关成分，可降低心脏和其它心血管事件风险。 以上目标已成功实现。随着他汀类药物的广泛使用，其具有的其他功效也逐渐凸显，抗炎作用可能是其功效之一。

有报道称，具有炎症特征的其他疾病使用他汀类药物可获益。此研究是一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照试验，纳入885例40-80岁在过去1年内发生急性加重的中至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，且无其他需使用他汀类药物的疾病。患者每天接受40 mg辛伐他汀或安慰剂。每例患者每年急性加重的次数是研究的主要结果。

由于结果中期分析显示，两组患者急性加重的频率和首次哮喘发作的时间几乎相同，并且两组患者的死亡率和不良反应事件亦几乎相同，因而此研究提前终止。辛伐他汀组患者血脂水平平均降低33 mg/dL。此研究表明辛伐他汀对血脂水平的控制达到预期效果。但总的研究结果令人失望。

结果发现，在总共885例COPD患者中，其中44%为女性。平均年龄为62.2±8.4岁，FEV1 为 41.6±17.7%，抽烟量为50.6±27.4包/年。结果显示，在结果终止时，辛伐他汀组患者血清LDL-C较安慰剂组低，这符合辛伐他汀的降脂效应。但是COPD病情加重状况在辛伐他汀组和安慰剂组分别为1.36±1.61次/人/年和1.39±1.73 次/人/年(P=0.54)。首次发作加重的中位时间也相似，分别为223天（95%CI： 195 to 275）和231天（95%CI： 193 to 303) (P=0.34)。年非致性严重不良事件也相似，两组患者死亡人数也相似，分别为28例和30例（安慰剂组）(P=0.89)

他汀类药物已被发现可抑制包括肿瘤坏死因子-ɑ、C-反应蛋白等其它因子在内的多种炎症介质的表达。对类风湿关节炎，糖尿病和某些肾功能异常的抗炎作用建议使用他汀类药物。迄今，虽然尚无一项关于他汀类药物治疗COPD的明确的、前瞻性、双盲研究，但其治疗呼吸道疾病仍认为可以获益。

一项对退伍军人的观察性研究发现，使用辛伐他汀较未使用辛伐他汀的患者肺功能下降程度更低。作为一项观察性研究，使用辛伐他汀和未使用辛伐他汀治疗的患者之间可能存在混淆因素和不平衡性。

一项纳入9个回顾性研究的meta分析显示，使用他汀类药物的COPD患者，急性加重的次数，急性加重使用插管，肺功能，运动能力和死亡率均显著优于未使用他汀类药物的COPD患者。另外，近期一项纳入10篇文章的meta分析显示，使用他汀类药物的COPD患者较未使用他汀类药物的COPD患者死亡率降低19%。由于研究大多为回顾性研究，作者怀疑存在发表偏倚性。遗憾的是，之前众所周知的报告不可信的原因有多种，发表偏倚性是最主要的原因。

当然，还有一些研究认为，采用随机对照研究观察表明，阿托法伐他汀使用9周后，可能具有减轻COPD的发作作用，但使用4周，与安慰剂相比，并无明显差异（Ghobadi H,2014）。

此研究说明了2点问题。首先，常规使用的他汀类药物似乎不太可能降低COPD患者急性加重次数。但COPD患者可能在其他方面获益，这需要进行合理的前瞻性研究进行确认。此外，meta分析，回顾性分析和观察性研究——有时可被称为“真实世界中的试验”——也会提供一定的误导结果。meta分析，回顾性分析和观察性研究是假说性研究，只有被之后的前瞻性，随机，安慰剂对照和双盲研究测试后，才能被认为是可靠的。

MedSci认为，上述这些研究都存在不少缺陷。辛伐他汀作为非强效他汀，已经大量研究中证实其抗炎作用并不强烈，但是阿托伐他汀，或瑞舒伐他汀是强效他汀的代表，在抗炎等非降脂作用中，显示出明显的优势。那么，COPD患者若采用高剂量或饱和剂量的强效他汀处理，能否减少COPD的发作，这是值得进行临床试验的。不能因为辛伐他汀未取得明显的效果，就否定他汀的作用价值。

当然，MedSci还认为，即使是饱和剂量的强效他汀，也并非所有人群都获益！还需要通过以往文献进一步分析可能获益的人群，对潜在高获益人群进行试验证实，可能既节约研究成本，同时也具有最佳的社会效益。对于COPD患者而言，不同年龄，不同性别，以及合并症不同，这些因素都可能影响到最终是否获益，选择高获益人群是关键的临床问题之一。

原始出处：
Criner GJ, Connett JE, Aaron SD, Albert RK, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Curtis JL, Dransfield MT, Han MK, Make B, Marchetti N, Martinez FJ, Niewoehner DE, Scanlon PD, Sciurba FC, Scharf SM, Sin DD, Voelker H, Washko GR, Woodruff PG, Lazarus SC; COPD Clinical Research Network; Canadian Institutes of Health Research.Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD.N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2201-10.

Young RP, Hopkins RJ, Agusti A.Statins as adjunct therapy in COPD: how do we cope after STATCOPE?Thorax. 2014 Jul 11. pii: thoraxjnl-2014-205814.

Horita N, Miyazawa N, Kojima R, Inoue M, Ishigatsubo Y, Ueda A, Kaneko T.Statins reduce all-cause mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies.Respir Res. 2014 Jul 16;15:80.

Ghobadi H, Lari SM, Pourfarzi F, Mahmoudpour A, Ghanei M.The effects of atorvastatin on mustard-gas-exposed patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled trial.J Res Med Sci. 2014 Feb;19(2):99-105