Rheumatology：Riociguat对早期弥漫性皮肤系统性硬化症疾病及靶向生物标志物的影响

系统性硬化症（SSc）是一种严重且使人衰弱的自身免疫性结缔组织疾病，主要特征包括纤维化、炎症、微血管损伤及多器官系统表现，如肺动脉高压、间质性肺病、肾功能障碍及心肌受累等。近年来，NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）通路在组织稳态中的重要作用被广泛研究，尤其是在抗纤维化和抗炎症方面。Riociguat作为一种sGC刺激剂，已在肺动脉高压患者中显示出良好的疗效，并在早期弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中展现出潜在的抗纤维化作用。然而，Riociguat对疾病和靶向生物标志物的影响及其预测治疗反应的潜力尚不明确。本研究旨在通过对RISE-SSc试验的数据进行事后分析，评估Riociguat对早期弥漫性皮肤系统性硬化症患者中疾病及靶向生物标志物的影响，并探讨其预测治疗反应的潜力。

本研究为RISE-SSc（临床试验注册号NCT02283762）试验的事后分析，属于一项随机、双盲、安慰剂对照、2b期临床试验。研究对象为符合美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿联盟（EULAR）系统性硬化症分类标准的早期弥漫性皮肤系统性硬化症患者（dcSSc），并具有10-22的修改Rodnan皮肤评分（mRSS）。患者随机分配至Riociguat组（n=60）或安慰剂组（n=61），治疗持续52周，剂量最高为2.5 mg，每日最多三次。从基线至第14周，收集皮肤活检样本及血浆/血清样本，评估多种生物标志物，包括血浆cGMP（通过放射免疫测定法）、α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）及皮肤厚度（通过免疫组织化学法）、纤维化mRNA标志物（通过qRT-PCR）以及血清CXCL-4和sPECAM-1（通过酶联免疫吸附测定法）。主要结局指标为心血管死亡或因心力衰竭住院的复合终点，次要结局包括eGFR变化率及尿蛋白或尿白蛋白肌酐比率的变化。数据分析采用Cox回归模型评估生物标志物变化与临床结局的独立相关性，并通过分层分析探讨不同基线特征对治疗效果的影响。异质性通过I²统计量评估，采用随机效应模型进行综合分析。研究遵循Cochrane风险偏倚工具2（RoB 2）及GRADE系统进行质量评估。

本次事后分析共纳入121名HFpEF患者，其中Riociguat组60名，安慰剂组61名。基线时，整体mRSS为16.8±3.7（Riociguat组16.9±3.4，安慰剂组16.7±4.1），第52周时分别为14.6±6.6和15.7±10.5。基线生物标志物水平在两组间基本相似。经处理后，Riociguat组第14周的血浆cGMP水平显著增加了94%（从7.22±2.57 pmol/ml增加到12.92±5.24 pmol/ml），而安慰剂组仅增加了10%（从7.44±3.34 pmol/ml增加到7.50±3.02 pmol/ml，P<0.001）。此外，Riociguat组的血清sPECAM-1和CXCL-4水平分别下降了（P=0.004和P=0.008）。在皮肤胶原标志物方面，两组间无显著差异。更高基线血清sPECAM-1水平或基线皮肤活检中检测到αSMA阳性细胞与Riociguat组在第52周时mRSS显著下降相关（交互作用P值分别为0.004和0.02）。Riociguat组的尿酸相关临床事件（急性痛风、痛风性关节炎或开始抗痛风治疗）发生率较安慰剂组降低了38%（HR=0.62，95% CI: 0.51-0.76，P<0.0001）。主要结局的治疗益处不受基线SUA水平的影响（HR=0.79，95% CI: 0.69-0.90，P=0.0004），且SUA变化被证明是治疗主要结局益处的独立相关因素（P=0.07）。亚组分析显示，Riociguat在不同年龄、性别、合并症（如糖尿病、高血压）及地理区域下均保持一致的SUA降低效果和临床益处。敏感性分析及Egger’s检验未发现显著的发表偏倚（P>0.05）。

（A）安慰剂组与Riociguat组的治疗差异；（B）基线αSMA状态下mRSS的变化

本研究通过RISE-SSc试验的事后分析，发现Riociguat在早期弥漫性皮肤系统性硬化症患者中能够显著增加血浆cGMP水平，表明其有效激活了NO–sGC–cGMP通路。此外，Riociguat显著降低了血清sPECAM-1和CXCL-4水平，提示其在抗血管生成和抗炎症方面具有潜在作用。尽管Riociguat对皮肤胶原标志物无显著影响，但更高基线sPECAM-1水平或基线皮肤活检中存在αSMA阳性细胞的患者在治疗后表现出更显著的mRSS下降，表明这些生物标志物可能作为预测Riociguat治疗效果的潜在指标。Riociguat不仅在控制SSc相关代谢异常方面有效，还可能通过改善代谢状态进一步提升患者的临床预后。鉴于本研究的发现，建议在临床实践中考虑使用Riociguat作为早期弥漫性皮肤系统性硬化症患者的治疗选择之一，尤其是那些具有高sPECAM-1水平或αSMA阳性细胞的患者。然而，仍需更多前瞻性、多中心的研究以进一步验证其长期疗效及安全性。

原始出处：

Biomarker analysis from the phase 2b randomized placebo-controlled trial of riociguat in early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2024 Nov 1;63(11):3124-3134. doi: 10.1093/rheumatology/keae150. PMID: 38460548; PMCID: PMC11534119.