使用来瑞格列酮调节线粒体功能障碍是治疗Rett综合征的潜在方法

Rett综合征是一种罕见的神经发育障碍，患者大多数是女性，每10000-15000名活产女性中存在1名患者。其主要由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起，MECP2 基因参与一种称为甲基胞嘧啶结合蛋白2（MeCP2）的蛋白生产。

MECP2 基因在Rett综合征中不能正常发挥功能，致使产生结构形式异常或不足量的蛋白质，并且可导致其它基因存在异常的基因表达。

Rett综合征患者的临床特征表现为在正常早期发育后，6-18个月龄时神经发育出现退化。患者会丧失后天能力，如交流技能，并出现症状包括严重自闭症、丧失手的有目的使用、刻板印象、呼吸暂停/呼吸过度和癫痫发作。

疾病目前仍然缺乏特定的治疗方法，尽管以基因治疗为重点的临床试验即将展开，但其治疗效果和使用范围仍存疑。研究Rett综合征的病理生理学和验证新的治疗靶点和替代方案是目前的当务之急。

既往研究显示线粒体功能障碍在Rett综合征的病理生理学中发挥作用，改善线粒体代谢和功能障碍被认为是一个潜在的治疗靶点。

国外研究团队描述了两种Rett综合征模型（患者原代成纤维细胞和雌性Mecp 2tm1.1 bird-/+小鼠脑）的线粒体功能，通过区分不同脑区，根据生物学功能、氧化应激、网络动力学或超微结构进行表征。在此基础上，研究了PPARγ激动剂来瑞格列酮Leriglitazone在线粒体功能调节中的作用。通过使用75mg/kg/天的来瑞格列酮治疗Rett综合征雌性小鼠，从断奶到7月龄时处死，研究其线粒体功能变化及其对小鼠表型的影响。

研究发现Rett综合征患者成纤维细胞在形状和生物学功能方面的线粒体改变，其显示出更少的相互连接和更短的线粒体，且会伴随着氧化应激的增加而出现ATP生成减少。在使用来瑞格列酮治疗后，发现了Rett综合征成纤维细胞和雌性小鼠的生物学功能变化，药物发挥了抗炎作用，改善了小鼠的一般状况和探索活动表型。

研究描述了Rett综合征中的线粒体功能障碍，通过大脑区域和疾病阶段设置差异，证实了使用来瑞格列酮对线粒体功能进行调节是治疗Rett综合征以及其他涉及线粒体疾病的潜在方法。

参考文献：

Musokhranova, U., Grau, C., Vergara, C. et al. Mitochondrial modulation with leriglitazone as a potential treatment for Rett syndrome. J Transl Med 21, 756 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04622-5