Nature Metabolis：山东大学袁得天/李石洋等合作揭示新生儿肝脏发育和功能成熟的调控机制

不同的器官经历不同的转录、表观遗传学和生理学改变，这保证了它们在出生后的功能成熟。然而，表观转录组机制在这些过程中的作用仍然难以捉摸。

2023年5月15日，山东大学袁得天、李石洋、武汉大学夏宇尘及德国海德堡癌症研究中心Heikenwalder共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“m⁶A modification-tuned sphingolipid metabolism regulates postnatal liver  development in male mice”的研究论文，该研究表明m6A修饰的鞘脂代谢可以调节雄性小鼠出生后的肝脏发育。该研究证明了RNA甲基转移酶Mettl3和Mettl14的表达在雄性小鼠出生后的肝脏发育过程中逐渐下降。肝脏特异性Mettl3缺乏会导致肝细胞肥大、肝损伤和生长迟缓。转录组学和m⁶A图谱鉴定了中性鞘磷脂酶Smpd3作为Mettl3的靶标。

Mettl3缺乏导致Smpd3转录物衰变减少，导致鞘脂代谢重新分布，其特征是毒性神经酰胺积累，导致线粒体损伤和内质网应激升高。药理学抑制Smpd3、Smpd3敲低或拮抗Smpd3的Sgms1过表达可以改善Mettl3缺陷肝的异常。该研究结果表明，Mettl3-N⁶-甲基腺苷微调鞘脂代谢，突出了表观转录组机制在产后肝脏发育过程中协调器官生长和功能成熟的关键作用。

肝脏是胚胎发生过程中造血的主要部位，但在成年后会转化为主要的代谢器官，伴随着广泛的表观遗传修饰。肝细胞在胎儿中具有高度增殖性，通过基因表达的大规模变化变得静止、肥大生长和成熟，以在出生期间和出生后的显著转变中维持代谢稳态。多样的转录和表观遗传学机制确保谱系规范、组织生长和功能成熟准确发生。尽管已经获得了关于胚胎中细胞类型鉴定和肝脏器官发生的初始阶段的丰富知识，但对出生后阶段肝脏发育和功能成熟的调节知之甚少。

RNA修饰最近被认为是表观遗传学调控的一个新层，其中m⁶A是真核生物中最普遍的信使RNA修饰。m⁶A的多方面功能因不同的组织特异性和上下文依赖性表达而复杂化。最近的研究表明，Mettl3在出生后囊间棕色脂肪组织的发育和适应性产热中发挥着重要作用。此外，Mettl3缺陷使得幼稚T 细胞不能进行稳态扩增和分化，而Mettl3缺乏会损害T滤泡辅助细胞（TFH）分化和生发中心反应。尽管对Mettl3在维持某些器官稳态中的作用进行了广泛的研究，但Mettl3/m⁶A介导的表转录组控制在产后肝脏发育中的确切作用仍然存在争议。

机理模式图（图源自Nature Metabolism ）

尽管已经证明肝细胞特异性Mettl3缺失会导致肝脏损伤，但另一项研究报告称，肝脏特异性Mettl3 KO没有肝脏异常。虽然迄今为止，这些明显相互矛盾的结果的原因尚未澄清，但这些研究也提出了许多问题。例如，为什么产前发作而非成年发作的肝脏中Mettl3缺失会导致肝脏损伤？这种影响的关键时期是什么时候？Mettl3如何在出生后肝脏发育过程中维持生理稳态？

在这项研究中，作者通过对鞘脂代谢稳态的时间调节，揭示了Mettl3-m⁶A通路在出生后肝脏发育中的一种新功能。该研究表明由于缺乏RNA衰变和由此产生的神经酰胺积累，Smpd3的上调决定了出生后肝脏发育早期Mettl3缺乏引起的代谢紊乱和肝脏损伤。

该研究由山东大学基础医学院袁得天、高等医学院研究院李石洋、武汉大学基础医学院夏宇尘以及德国海德堡癌症研究中心Heikenwalder教授合作完成。山东大学基础医学院博士生王士冠、硕士生韩盼、青年教师孙建峰、深圳市呼吸疾病研究所研究员陈善泽为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00808-9