王拥军：卒中新进展

　　在2011年的最后几天，全国从事脑血管病事业的骨干人员都在忙碌同一件事，那就是在网上填报国家十二五科技支撑计划的注册表和任务书。繁忙和充实的一年已结束，而投入1.4个亿的脑血管病十二五科技支撑计划即将启动，这意味着国内脑血管病研究下一个耕种的季节又要来到。背上行囊匆匆赶路的人们是否有时间回头看看过去一年的收获，是否有心情回味过去一年的喜悦、苦涩、无奈和悲伤？回眸2011，也许不仅仅是感怀。

　　数字卒中：疾病负担和人类的努力

　　2011年，3项研究结果揭示了人类的疾病压力、二级预防的成效和我们面临的尴尬现状。

　　中国是卒中重灾区 美国加州大学旧金山分校的两位学者利用世界卫生组织192个成员国的数据库，得出的两组数据让人记忆深刻：①全世界卒中死亡率最高的地区是中国、蒙古和俄罗斯，其次是非洲；相对缺血性心脏病，全世界卒中死亡率最高的国家仅剩下中国。②相对缺血性心脏病，全球卒中疾病负担最重的国家是中国和蒙古。

　　上述数据表明，与缺血性心脏病相比，卒中相对疾病负担存在很大全球差异。低收入国家卒中疾病负担不成比例的增加，提示需要完全不同的干预措施，中国始终是卒中重灾区。

　　卒中二级预防成效巨大 加州大学洛杉矶分校的几位学者把过去50年卒中二级预防试验对照组的临床结局作了纵向比较，发现1960-2010年间卒中复发、死亡和联合血管事件均有不同程度下降，其主要原因是降压治疗的改善和抗血小板药物使用的增多。在过去50年间，人类卒中二级预防的成效巨大，未来评价二级预防效果的药物试验需越来越大规模的样本含量。

　　低收入国家二级预防药物使用须改善 既然卒中二级预防卓有成效，临床实践中就应自觉应用半个世纪积累的循证医学经验，然而事实并非如此。

　　PURE研究是一项由加拿大学者牵头的全球（包括中国在内）心血管病二级预防现状横断面研究，结果提示，按人均收入划分，高收入国家卒中二级预防现状明显好于低收入国家，经济状况是影响二级预防水平最重要的因素。从地区来讲，中国抗血小板药物和降压药物使用在全球属于中等水平，而他汀则使用率低。城市卒中治疗现状优于农村。世界范围内二级预防药物使用率偏低（尤其是在低收入国家和农村地区），急需系统措施来改善基础、廉价、有效药物的长期使用。

　　体重和卒中预后：难解谜团

　　体重增加是卒中重要的危险因素，这是不争的事实，也是各国指南中的陈述。人们自然会推测超重和肥胖亦会增加卒中复发和预后不良的机会。然而，2011年肥胖和卒中预后相关研究却给了我们完全不同的结论，该现象被称为“肥胖－卒中谜团”。

　　一项10年随访队列研究结果提示，与体质指数（BMI）正常者相比，肥胖和超重患者短期和长期生存率更优，肥胖成了患者生存的保护因素。另一项对20332例缺血性卒中患者随访2.5年的队列研究提示，肥胖和超重并不增加患者卒中的复发，相反超重和肥胖患者全身血管事件的发生率更低。

　　学界对卒中后患者体重和预后间的关系关注已久，但一直无肯定结论。这提示，与肥胖相关一级预防的现有知识不能外推至已发卒中的患者，应系统梳理卒中后体重改变和治疗的观点，以确立患者的病理生理特点及证据驱动的营养治疗。

　　抗血小板治疗：安全性与新药

　　抗血小板治疗是卒中急性期治疗和二级预防的有效措施之一，而该疗法同时会增加上消化道出血风险。一项发表于《循环》杂志的荟萃分析显示，单用小剂量阿司匹林或单用氯吡格雷可使上消化道出血风险分别增加79%和48%，如两药联用可使出血风险增加271%。上述结果提示，与不用药相比，使用小剂量阿司匹林几乎可使上消化道出血风险增加2倍。当小剂量阿司匹林联合氯吡格雷、抗凝剂、非类固醇类抗炎药或大剂量皮质类固醇时，出血风险进一步增加。

　　抗血小板新药的研发及其在卒中二级预防中的应用，仍是卒中最活跃的研究领域。2011年发表于《柳叶刀》杂志的PERFORM研究是一项随机、双盲、平行分组试验，评价了选择性血栓素-前列腺素受体拮抗剂（terutroban）在缺血性卒中二级预防中的作用。本试验并未达到原来设计的非劣效性标准，阿司匹林和terutroban组主要终点事件发生率相似，terutroban并未显示出安全方面的优势。就全世界而言，从疗效、耐受性和花费上考虑，阿司匹林仍是卒中二级预防金标准的抗血小板药物。

　　降压治疗：苦涩的证据

　　卒中急性期降压须慎重 2011年发表于《柳叶刀》杂志上的斯堪的纳维亚坎地沙坦急性卒中临床试验（SCAST）提示，对于血压升高的急性卒中患者，并无使用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）坎地沙坦降压治疗的指征，相反证据显示其有害。

　　该随机双盲对照试验共纳入2029例收缩压＞140 mmHg的急性缺血性或出血性卒中患者，基线平均血压171/90 mmHg。治疗7天结果显示，与安慰剂组（平均血压152/84 mmHg）相比，坎地沙坦组平均血压显著降至147/82 mmHg（P＜0.001）。6个月时，两组复合血管终点无明显差异。坎地沙坦组患者的功能结局较安慰剂组差，但差异不显著。校正分析后，坎地沙坦组复合血管事件发生率为11.7%，安慰剂组为11.3%（P＝0.52）。

　　降压治疗保护认知？结果令人失望 高血压是认知障碍的危险因素，理论上讲降压可预防认知障碍的发生。然而，2011年发表的对两项大型降压试验（ONTARGET和TRANSCEND）认知亚组分析的结果令人失望。对于心血管病和糖尿病患者，通过不同途径阻断肾素－血管紧张素系统对患者认知预后并无明确作用。尽管降低收缩压有保护认知的效应，但荟萃分析并未显示几年的降压治疗对认知功能有任何作用。

　　卒中和他汀：从预防到治疗

　　从强化降低胆固醇预防卒中（SPARCL）研究后，他汀已成为缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的重要组成部分，各国指南已将他汀放在二级预防最重要的位置。2011年，他汀的使用开始转向急性期治疗。

　　一项发表于《卒中》杂志的研究，探讨了发病前使用他汀患者再灌注的效果。该试验使用不同时间磁共振灌注成像平均通过时间（MTT）的变化计算出患者的绝对灌注和相对灌注，发现发病前使用他汀的患者相对灌注机会更多，神经功能改善（NIHSS）更为显著。但这个小规模实验室终点的研究结果需要更大规模临床终点研究加以证实。

　　来自北都柏林人群的研究亦显示，无论是发病前还是发病后使用他汀，患者90天生存机会明显改善，提示在患者卒中发作时或早期开始使用他汀可使早期和晚期预后改善。这些观察性研究的结果须他汀治疗急性卒中随机临床试验的证实。

　　一项荟萃分析亦表明，急性缺血性卒中患者早期使用他汀预后更好，其相关性在小血管病更为明显。这一结果与常规想象的不一致，提示不能除外存在证据偏差，应对这一结果进行更深入的因果解释。

　　症状性颅内动脉狭窄：SAMMPRIS带来SURPRISE

　　对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，一般采用药物和非药物治疗（主要是支架置入）。而迄今为止，颅内动脉支架置入治疗并未获得循证医学证据支持，大多是经验性推荐。2011年，相关循证医学研究取得突破，但其结果却令人震惊和不解。

　　SAMMPRIS研究是首项在颅内动脉狭窄高危患者中比较药物和支架置入治疗的随机对照试验，主要终点是30天卒中和死亡。按试验设计，样本量为每组382例，共764例。然而，试验入组刚过半（451例），该试验即被提前终止，原因是支架组30天主要终点事件发生率达14.7%，而药物治疗组仅为5.8%。无论从主要终点、次要终点还是颅内出血方面，都发现药物治疗优于药物+支架治疗。

　　该试验令人意外的结果提示，对于颅内动脉狭窄患者，积极内科治疗优于使用Wingspan支架治疗。SAMMPRIS试验之后，颅内动脉支架置入治疗陷入尴尬境地，是放弃这一治疗，还是启动新的临床试验来评价这一治疗措施？答案显然是后者。

　　房颤卒中预防：新药物、新希望

　　心房颤动（房颤）卒中预防的金标准药物是口服双香豆素类抗凝剂华法林，而因安全性和可及性原因，大多数患者未接受抗凝治疗，开发更为安全和便利的抗凝剂成为人们的追求。2011年，在《新英格兰医学杂志》上发表的3项大型临床试验，开创了房颤抗凝治疗的新纪元。可以说，2011年是抗凝治疗年。

　　利伐沙班 ROCKET AF是一项前瞻性、随机、平行分组、双盲、双模拟、多中心研究，纳入45个国家1178个医学中心的14264例非瓣膜性房颤患者。

　　结果显示，该研究已达预设非劣效性标准。在主要疗效终点上，利伐沙班组疗效显著优于华法林组，在关键次要疗效终点上，利伐沙班组亦显著优于华法林组，心梗发生率有降低趋势。在安全性终点方面，利伐沙班组与华法林组的大出血事件和临床相关的非大出血发生率相似，但利伐沙班组的颅内出血、关键器官出血和致死性出血显著低于华法林组，对于改善患者预后更有意义。

　　阿哌沙班 2011年发表了两项阿哌沙班与不同药物对照的研究，一项是与阿司匹林对照的AVERROES研究，另一项是与华法林对照的ARISTOTLE研究。

　　AVERROES是一项双盲随机试验，纳入5599例≥50岁的房颤伴至少一项高卒中风险的患者。结果提示，在不适合维生素K拮抗剂、有较高卒中风险的房颤患者中，阿哌沙班较阿司匹林，在不显著增加大出血和颅内出血的前提下，显著降低了卒中或体循环栓塞风险达54%。在该患者群中应用阿哌沙班，可获得显著的净临床收益。

　　ARISTOTLE是一项随机、双盲试验，纳入18201例有房颤和至少一种卒中额外危险因素的患者，比较了阿哌沙班和华法林的疗效。提示在房颤患者中，在预防卒中或全身性栓塞方面，阿哌沙班优于华法林，引起较少的出血，且死亡率较低。

　　上述3项临床试验均证实，新型口服抗凝剂在不同程度上优于阿司匹林和华法林，这就意味着在房颤卒中预防领域，新型抗凝剂时代到来了。

　　然而，这些匆匆而来的时代宠儿，其生命力是否旺盛，尚须更多临床试验验证。

　　急性缺血性卒中治疗：探索铸就希望

　　急性缺血性卒中早期再灌注治疗仍是超早期治疗的主线，然而目前包括溶栓在内的再灌注治疗都有狭窄时间窗的限制和出血并发症的风险，寻找更宽时间窗和更安全的再灌注策略是临床的迫切需要。

　　2011年，《卒中》杂志发表了新的再灌注治疗装置NeuroFlo相关临床试验——SENTIS研究的结果。

　　NeuroFlo治疗的主要原理是使用双气囊导管部分阻断降主动脉血流，以增加脑灌注压，增加脑部供血，提供再灌注机会。SENTIS试验在9个国家68个中心入选515例发病14小时内的急性缺血性卒中患者，试验最终达到原设计的安全终点而未达到疗效终点。在发病较早、年龄超过70岁、中度卒中患者的全因死亡方面，NeuroFlo显示出有效的趋势。这些亚组分析的结果尚须进一步大规模试验验证。

　　法国一项随机对照试验（FLAME）更为有趣，该试验急性卒中的治疗药物采用通常用于治疗抑郁的氟西汀。研究纳入118例有中重度残疾的缺血性卒中患者，随机分为氟西汀治疗组和安慰剂组。

　　结果显示，氟西汀组90天运动量表（FMMS）和改良Rankin量表（mRS）明显优于安慰剂组。上述结果提示，对于中重度残疾的缺血性卒中患者，与物理治疗一起早期使用氟西汀可促进患者3个月后的运动恢复，抗抑郁药物氟西汀能促进脑的可塑性，可作为伴有中重度残疾患者的新治疗途径。

　　SAH后血管痉挛防治：新技术的迷失

　　血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)的主要并发症，也是死亡和致残的主要原因，尽管使用了钙拮抗剂（包括尼莫地平），仍不能完全解决这一严重并发症。

　　内皮素受体拮抗剂（clazosentan）有希望预防aSAH的血管痉挛。CONSCIOUS-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入1157例aSAH患者，随机分组接受静脉clazosentan （5 mg/h）或安慰剂治疗2周。

　　结果显示，治疗组和安慰剂组分别有21%和25%出现主要终点事件（P＝0.10），分别有29%和25%出现不良结局（P＝0.10），死亡率均为6%。上述结果提示，5 mg/h的clazosentan对死亡、血管痉挛发病率和功能预后无明显作用。须进一步研究动脉瘤破裂已行血管内弹簧圈栓塞术的患者，以全面了解对aSAH患者clazosentan的作用。尽管药物临床评价的过程残酷而盲目，我们期待这个新药下一项临床试验的探索不要在迷失中结束。

　　化指南为实践：从GWTG到TARGET

　　指南是循证医学的集中体现，执行临床指南是医疗治疗质量评价的科学标准。然而，各国都存在指南和实践间的巨大鸿沟，且各国都在采取相应行动缩小这一鸿沟，其中最成功的范例是美国的“跟着指南走(GWTG)”项目。

　　5年间，该项目使急性缺血性卒中患者的溶栓率提高了1倍，但院内延误并无明显改善，而院内延误的集中表现是医院门口至用药时间（DNT）。

　　DNT的长短与卒中的死亡高度相关，减少院内延误，提高DNT≤60分钟的患者比例是医疗质量改进的下一步重要措施。2011年公布了旨在提高DNT≤60分钟患者比例的行动纲领（Target: Stroke），目标是使50%需要静脉组织型纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓的缺血性卒中患者的DNT≤60分钟。

　　Target:Stroke行动采用十个关键性策略：①急诊医疗服务提前通知医院；②将患者快速分类，通知卒中团队；③单次呼叫动员系统；④使用卒中工具；⑤脑部影像学的快速获得和判读；⑥快速的实验室检查（包括必要时进行的床边检测）；⑦提前混合tPA制剂； ⑧tPA绿色通道；⑨以团队为基础的治疗方法；⑩快速数据反馈。该行动的纲领已经出炉，行动在即，各方的积极响应才能显示行动的作用，“时间就是大脑”不只是一个口号，而是一个切实的行动。这一点，中国显得更为迫切。