Nature Metabolism:再取进展!赵家军/薄涛/高聆发现WDR6的上调驱动胰岛素抵抗小鼠肝脏新生脂肪生成
2023-10-03 医药加学习班 医药加学习班 发表于陕西省
该研究发现WD40重复包含蛋白6 (WDR6)在IR期间促进肝脏DNL。
在正常情况下,胰岛素促进肝脏新生脂肪生成(DNL)。然而,在胰岛素抵抗(IR)期间,当胰岛素信号减弱并伴有高胰岛素血症时,肝脏DNL的促进持续不减,肝脏脂肪变性增加。
2023年9月21日,山东第一医科大学/山东省立医院赵家军、薄涛及高聆共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Upregulation of WDR6 drives hepatic de novo lipogenesis in insulin resistance in mice”的研究论文,该研究发现WD40重复包含蛋白6 (WDR6)在IR期间促进肝脏DNL。
机制上,WDR6与丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1 (PPP1CB) β型催化亚基相互作用,促进PPP1CB在Thr316位点去磷酸化,随后通过DNA依赖性蛋白激酶和上游刺激因子1增强脂肪酸合成酶的转录。通过分子动力学模拟分析,发现一个小的天然化合物XLIX可以抑制WDR6与PPP1CB的相互作用,从而降低IR状态下的DNL。总之,这些结果表明WDR6是治疗肝脂肪变性的一个有希望的靶点。
另外,2023年2月28日,山东第一医科大学附属省立医院赵家军及宋勇峰共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“The Effects of Obesity and Metabolic Abnormalities on Severe COVID-19-related Outcomes after Vaccination: A Population-Based Study”的研究论文,该研究揭示了肥胖和代谢异常对疫苗接种后严重COVID-19相关结局的影响。
肝脂肪变性是最常见的慢性肝脏疾病之一,通常与肥胖和IR有关。近几十年来,肝脂肪变性的全球患病率和发病率一直在上升,尤其是在中国和西方国家。肝脂肪变性的发病机制复杂,尚未完全阐明。IR被认为是其发展的主要致病因素。在生理条件下,胰岛素抑制肝脏糖异生,促进DNL储存热量。在IR期间,胰岛素不能抑制肝脏葡萄糖的产生。然而,胰岛素水平与肝脏脂质沉积之间也存在正相关。研究发现,在IR个体中,通过葡萄糖和脂肪生成途径,肝脏胰岛素信号传导表现出来自胰岛素受体(INSR)水平的近端阻断。肝脂肪变性被认为是系统性IR的继发效应;例如,脂肪组织(AT)的脂质含量超过了其脂质储存能力。在AT中,IR导致胰岛素无法抑制脂肪酶,从而加速肝脏中的异位脂质沉积。
此外,IR诱导的AT紊乱可导致脂肪因子缺乏,随后导致肝脏脂质代谢功能失调。然而,另一种观点认为,在IR过程中,胰岛素抑制糖异生的臂被钝化,但促进DNL的臂被保留了,这意味着可能存在其他脂质代谢信号。Smith等观察到,人肝脏DNL与肝脏和全身胰岛素敏感性呈负相关,但与血浆葡萄糖/胰岛素浓度呈正相关。此外,据报道,在临床前IR小鼠模型中,例如ob / ob或饮食诱导的肥胖模型中,INSR的肝脏特异性缺失足以降低甾醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)的表达,SREBP1c是参与肝DNL调节的关键转录因子。这些结果表明,肝脏胰岛素信号是IR11期间过量肝脏DNL不可缺少的。总的来说,人们普遍认为,在IR期间,肝脏DNL仍然无限制地增加,但肝脏脂肪变性增加的机制仍不完全清楚。
在胰岛素抵抗状态下,WDR6在对胰岛素的反应中上调(图源自Nature Metabolism)
人WDR6蛋白是含有WD40重复序列(WDR)的蛋白。WD40重复序列是一个保守的蛋白质结构域,由40-60个氨基酸残基组成。它的基本功能是协调多种蛋白质复合物的组装。含有这种重复序列的蛋白质广泛分布在各种组织中。作者发现WDR6在高脂肪饮食(HFD)诱导的IR期间上调,随后通过上调脂肪酸(FA)合成酶(FASN)促进肝脏DNL,FASN是参与肝脏DNL的关键代谢酶。还发现了一种小分子,可以阻断WDR6的相关作用,从而减少IR期间的肝脏脂肪变性。总之,这些结果指出了WDR6在IR状态下DNL升高中的作用,并提示了减少脂肪肝疾病的潜在治疗途径。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s42255-023-00896-7
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