STTT：清华大学陈国强团队发现改善胰岛素抵抗的潜在新策略

3-羟基丁酸酯(3HB)是机体在肝脏内源性产生的一种小酮体分子。既往研究表明，3HB可以降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖水平。然而，目前还没有系统的研究和明确的机制来评价和解释3HB的降糖作用。

2023年5月26日，清华大学陈国强团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“3-Hydroxybutyrate ameliorates insulin resistance by inhibiting PPARγ Ser273 phosphorylation in type 2 diabetic mice”的研究论文，该研究证明3HB通过羟基羧酸受体2 (HCAR2)降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，提高葡萄糖耐量，改善胰岛素抵抗。机制上，3HB通过激活HCAR2增加细胞内钙离子(Ca²⁺)水平，从而刺激腺苷酸环化酶(AC)增加环磷酸腺苷(cAMP)浓度，进而激活蛋白激酶A (PKA)。

活化的PKA抑制Raf1原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Raf1)活性，导致细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)活性降低，最终抑制脂肪细胞中过氧化物酶体增殖体激活受体γ (PPARγ) Ser273磷酸化。3HB抑制PPARγ Ser273磷酸化改变了PPARγ调节基因的表达，降低了胰岛素抵抗。总的来说，3HB通过HCAR2/Ca²⁺/cAMP/PKA/Raf1/ERK1 /PPARγ途径改善2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。

糖尿病是一种由内源性胰岛素绝对或相对缺乏或机体不能有效利用胰岛素引起的慢性代谢性疾病。T2D是最常见的糖尿病类型，占患者总数的90%以上由于主要由胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)引起，治疗T2D可通过降低IR水平或提高胰岛素敏感性来进行。治疗T2D的一线药物，如二甲双胍和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZDs)，可以降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗。然而，这两种药物都有其局限性和副作用。因此，开发更安全、更有效的T2D治疗药物迫在眉睫，这对全球患者和国际公共卫生都具有现实意义。

过氧化物酶体增殖体激活受体γ (PPARγ)是TZDs的靶标，但副作用的发生也归因于通过TZDs过度激活PPARγ的转录活性。通过PPARγ的翻译后修饰调控其活性，不仅是优化PPARγ功能、减少其副作用的新方法，也是新药开发的研究热点。例如，PPARγ的非激动剂配体SR1664可以阻断细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)和MEK/ ERK介导的PPARγ Ser273位点磷酸化，并增强小鼠的胰岛素敏感性，而没有常见的副作用，如液体潴留和体重增加。

机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

3HB是酮体的主要成分，可以作为信号分子参与细胞信号转导。3HB作为羟基羧酸受体2 (HCAR，又称G蛋白偶联受体109a, GPR109a)的内源性配体，在表达HCAR2的组织中发挥重要作用。HCAR2是一种G_i/o蛋白偶联受体，通过介导Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低环磷酸腺苷(cAMP)水平，从而降低cAMP依赖性激酶a (PKA)活性。相反，在某些细胞中，HCAR2激动剂3HB和烟酸可以通过G_βγ亚基增加细胞内Ca²⁺浓度，激活磷脂酶C_β。细胞内Ca²⁺浓度升高可激活AC，导致cAMP浓度升高，cAMP/PKA通路激活。

该研究系统阐述了3HB的治疗作用，填补了上述空白，证实了3HB是一种安全有效的改善胰岛素抵抗的药物。同时，该文进一步探讨了3HB降低胰岛素抵抗水平的分子机制，其机制是通过HCAR2/Ca²⁺/cAMP/PKA/Raf1/ERK1/2/PPARγ信号通路间接抑制PPARγ Ser273位点的磷酸化。综上所述，该研究阐述了3HB对T2D小鼠的治疗作用，并确定了3HB发挥其降糖作用的可能信号通路，为其作为T2D临床治疗药物的潜力提供了强有力的证据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01415-6