华中科技大学Adv. Sci.： 基于益生菌大肠杆菌开发了一种新型个性化癌症疫苗

癌症疫苗通过诱导T细胞介导的免疫，在临床癌症治疗中具有巨大潜力。然而，注射部位的抗原呈递细胞（APC）数量有限，APC对肿瘤抗原的吞噬作用不足，以及存在强大的肿瘤免疫抑制微环境，严重损害了癌症疫苗的效力。

经过训练的先天免疫可以促进肿瘤抗原特异性适应性免疫。有鉴于此，华中科技大学甘璐教授/杨祥良教授和Tuying Yong等人通过工程灭活的益生菌大肠杆菌Nissle 1917来装载肿瘤抗原和β-葡聚糖（一种训练免疫诱导剂），开发了一种新型个性化癌症疫苗。皮下注射后，癌症疫苗递送模型抗原OVA（BG/OVA@EcN)在注射部位被巨噬细胞高度积累和吞噬，以诱导训练免疫。经过训练的巨噬细胞可以募集树突状细胞（DC）来促进BG/OVA@EcN吞噬作用以及随后的DC成熟和T细胞活化。此外，BG/OVA@EcN显著增强循环训练的单核细胞/巨噬细胞，促进肿瘤组织分化为M1样巨噬细胞。BG/OVA@EcN通过诱导强大的适应性抗肿瘤免疫和长期免疫记忆，产生抑制肿瘤生长的强大预防和治疗效果。因此，提供自体肿瘤抗原的癌症疫苗有效地预防了术后肿瘤复发。该平台提供了一种简单可转化策略，即有效整合训练免疫和适应性免疫用于个性化癌症免疫疗法。相关工作以“Engineered Probiotic-Based Personalized Cancer Vaccine Potentiates Antitumor Immunity through Initiating Trained Immunity”为题发表在Advanced Science。

【文章要点】

天然免疫细胞通过识别病原体和内源性危险信号，作为快速的第一道防线，对抗肿瘤免疫监测至关重要。尽管免疫记忆是后天免疫细胞的一个决定性特征，但新出现的证据表明，这些先天免疫细胞具有一种称为训练免疫的免疫记忆形式。这些经过训练的免疫细胞在特定的初始刺激下进行转录组学、表观遗传学和代谢重编程，并在增强的炎症反应中对第二异源刺激保持更高的反应性。研究报告称，β-葡聚糖（BG）等可以直接刺激先天免疫细胞，诱导训练免疫。因此，作者发展了递送BG的癌症疫苗（图1）。考虑到死细菌与活细菌相比具有无毒力致病因素、安全性好、易于储存等优点，作者使用灭活的大肠杆菌Nissle 1917（EcN），一种在临床实践中广泛使用的益生菌，并对其进行聚乙烯亚胺（PEI）修饰，然后负载来源于云芝的BG（≈100KDa）和肿瘤抗原，构建了个性化的癌症疫苗。

图1 癌症疫苗制备

递送抗原OVA的癌症疫苗递送模型（BG/OVA@EcN)在皮下注射部位有效诱导巨噬细胞的训练免疫，分泌高水平的促炎细胞因子以促进DC的募集以及随后DC的抗原吞噬和交叉呈递，从而提高抗肿瘤免疫。此外，BG/OVA@EcN显著增强外周血中经过训练的单核细胞/巨噬细胞分化为肿瘤组织中的抗肿瘤巨噬细胞，重塑肿瘤免疫抑制微环境。因此，BG/OVA@EcN引发强大的适应性抗肿瘤免疫和免疫记忆以抑制肿瘤生长（图2）。同时，活体实验也证明，输送自体肿瘤抗原的癌症疫苗通过诱导训练的先天免疫和免疫记忆，可有效预防术后肿瘤复发。

图2 抗肿瘤示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305081