盘点：HCV治疗研究新近进展

在欧美及中国等地，丙型肝炎(HCV)是其中一种日益严重的病毒感染。全世界约有1.85亿人感染丙型肝炎病毒；中国这个拥有13亿人口的亚洲大国总感染率为3.2%，换言之，在中国目前有多达4000万人感染了HCV病毒，而其中大约95％的患者感染五个主要的HCV病毒类型，包括：1b，2a，3a，3b和6a。经过几十年的研究，数种用于治疗丙型肝炎的药物已获批上市，并且有更多此类药物正处于各期临床试验之中。

【1】NEJM：3D疗法用于各型先前治疗失败的HCV感染者

抗病毒药物(DAAs)治疗后未达到持续性病毒应答(SVR)的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者其治疗选择很有限。

近日研究人员开展了2项III期临床研究，其参与者是经抗病毒治疗失败的HCV感染者。POLARIS-1研究中，先前接受过含NS5A抑制剂治疗的I型HCV患者随机接受核苷酸聚合酶抑制剂sofosbuvir、NS5A抑制剂velpatasvir和蛋白酶抑制剂voxilaprevir(n=150)或安慰剂(n=150)，每天一次持续12周。POLARIS-4研究中，先前接受过除NS5A抑制剂的DAA治疗的I-III型HCV感染者，随机接受sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir(n=163)或sofosbuvir-velpatasvir(n=151)，持续12周，额外的19名IV型HCV感染者进入 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir治疗组。3D药物治疗组有46%的患者有代偿性肝硬化。

POLARIS-1研究中，3D疗法的持续性病毒应答率(SVR)为96%，安慰剂SVR为0；POLARIS-4中3D疗法SVR为98%，2D疗法为90%。最常见的不良事件为头痛、疲劳、腹泻和恶心。在两项试验治疗组中，因不良事件而停止治疗的患者比例低于1%。

研究表明Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir 治疗12周可有效提高先前DAA治疗失败的各型HCV感染者的治愈率。

【2】Hepatology：效果评估：给予DAA治疗失败的HCV患者 索非布韦-维帕他韦+利巴韦林24周

对于直接作用抗病毒（DAA）治疗失败的丙型肝炎病毒（HCV）患者的最佳再治疗策略目前仍不清楚。

在本项多中心 开放标记的2阶段研究中，我们给予DAA治疗后未达到SVR的患者24周组合用药（索非布韦-维帕他韦（400mg / 100mg）+按重量调整的利巴韦林），并评估其有效性和安全性。这些患者先前的DAA治疗中，使用核苷酸类似物NS5B抑制剂索非布韦+NS5A抑制剂维帕他韦，包含或不含NS3 / 4A蛋白酶抑制剂voxilaprevir。主要疗效终点是治疗停止后12周达到SVR的患者比例。总共69例患者中，有63例达到SVR12（91％； 95％置信区间82-97％），其中包括36例 /37例HCV基因1型感染患者（97％； 95％置信区间，86-100％），13例 /14例HCV基因2型感染患者（93％； 95％置信区间，66-100％），14例 /18例HCV基因3型感染患者（78％； 95％置信区间，52-94％）。大多数不良事件为轻或中度。最常报告的不良事件是疲劳，恶心，头痛，失眠和皮疹。一名HCV基因1a型感染患者（1％）由于不良事件（烦躁）而终止所有治疗。

对于DAA疗法治疗失败的患者 给予索非布韦-维帕他韦+利巴韦林24周的再次治疗，效果良好且可耐受，尤其是对于HCV基因型1或2的感染者。

【3】Hepatology：评估DAA方案对伴有丙型肝炎的肝肾移植受者的安全性与有效性：结果来自HCV-TARGET研究

对于实体器官移植受者中的慢性HCV患者，给予直接作用抗病毒（DAA）方案（同时采用或不采用利巴韦林治疗）的临床试验之外的数据有限。

近日美国学者发表研究性文章于Hepatology。试验使用从2014年1月1日至2016年2月15日期间，用DAA方案治疗的HCV-TARGET数据库（一项多中心纵向临床护理治疗队列）中肝移植（LT），肾移植（KT）和双肝肾移植受体（DLK），并评估其中DAA方案治疗的安全性和有效性。

试验包括443例移植后患者（KT = 60，LT = 347，DLK = 36）； 42％患有肝硬化，54％的患者以前进行抗病毒治疗。大多数具有基因型（GT）1（87％，52％为G1a，27％为G1b，8％为无亚型G1）。治疗使用sofosbuvir / ledipasvir（SOF / LDV）±利巴韦林（85％），sofosbuvir + daclatasvir （SOF + DAC）±利巴韦林（9％）和ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir (PrOD)±利巴韦林(6%)。
415例患者SVR12率数据可用， 397 例患者 (95.7%) 达到SVR12：其中LT，KT和DLK移植受者分别为96.3％，94.6％和90.9％。利巴韦林不影响SVR率，且更常被用于具有较高eGFR和较低肌酐的患者。女性，基线白蛋白≥3.5 g / dL，基线总胆红素≤1.2 mg / dL，无肝硬化及肝功能失代偿可预测SVR12。HCV治疗期间（4例）及停药后（2例）有6例发生急性排斥反应（其中 KT 2例， LT 4例）。

在这项大型前瞻性观察性队列研究中，LTA，LDL，LDF，PrOD和SOF加DAC的DAA治疗在LT，KT和DLK移植受者中是有效和安全的。利巴韦林不影响SVR。移植排斥罕见。

【4】Aliment Pharmacol Ther：慢丙肝患者接受抗HCV治疗的乙肝病毒再激活

乙型肝炎病毒（HBV）再激活的特征是非活动性或既往康复的HBV感染患者的HBV-DNA水平突然升高。 这通常（但不总是）伴随着转氨酶水平的升高。乙肝病毒再激活通常由癌症化疗、免疫抑制或免疫系统功能障碍引发。最近，在HCV/HBV合并感染患者使用无干扰素（IFN）的DAA方案进行抗HCV治疗过程中，有5例HBV再激活的病例报告。这些患者均为非活动的HBV携带者，其中两名患者曾经康复过，最后一名患者为隐匿性HBV感染。

然而，关于抗-HCV治疗对HCV/HBV合并感染患者的HBV再激活的真正影响的研究信息很少。同时，FDA（美国食品和药品管理局）和EMA（欧洲药物管理局）警告需注意接受无IFN方案抗病毒治疗的HCV患者中HBV再激活的风险。因此，本研究旨在分析不同组合的直接抗病毒药物（DAAs）对HCV / HBV合并感染患者HBV再激活风险的影响。

来自西班牙巴塞罗那医院肝病研究所的研究人员进行了一项前瞻性观察研究，纳入了2015年9月至2016年5月期间接受DAA治疗的352例患者。研究人员于基线时、抗病毒治疗第4周、治疗结束和治疗结束后12周监测HBsAg阳性或抗HBc阳性患者的HBV-DNA和ALT水平。

研究结果

▲ 352例患者中，男性占56%（n=183），平均年龄61岁（范围：20-84岁），70%（n=246）为基因1b型感染；

▲ 10例（2.8%）患者为HBsAg阳性，64例（18%）患者为抗HBc阳性；

▲ 10例HBsAg阳性患者中的5例（50%）以及64例抗HBc阳性患者中的1例（1.6%）患者呈现乙肝病毒学激活（HBV-DNA水平升高＞1log）。这些患者均未出现临床再激活（ALT水平升高），且患者的HCV RNA水平低于最低定量限（＜15IU/mL）。

研究结论

总的来说，接受抗HCV抗病毒治疗的HCV/HBV合并感染患者中，HBsAg+患者可能容易发生HBV病毒学再激活。然而，HBV-DNA水平中度适度（<20 000IU/mL）且无临床影响（无ALT抬高）。但是，尽管没有临床应答，接受抗病毒治疗的HCV感染患者应确定HBsAg状态，如果为阳性，则应在抗病毒治疗期间进行监测。

【5】EASL 2017：DAA清除HCV可改变肝硬化患者的可溶性炎症介质

目前使用无干扰素（IFN）的直接抗病毒药物（DAA）治疗方案清除丙型肝炎病毒（HCV），可极大改善患者的临床转归，但并不足以完全消除肝细胞癌（HCC）的发生风险。无干扰素方案治疗后HCC复发率风险更高引起了人们的担忧，且正在进行讨论。

来自德国汉诺威医学院Sekyere等报告了一项研究，表明慢性丙型肝炎患者应用DAA方案清除HCV，多种可溶性炎症介质（SIM）发生改变，并可影响CD8+T细胞对HCC的监视功能。本研究中，研究人员假设SIMs的变化影响肿瘤特异性免疫应答，后者可能影响HCV相关性肝硬化患者HCC的进展。

研究人员纳入了两组研究队列，一组为HCV治疗前或治疗后没有发生HCC的肝硬化患者（n = 21），另一组为基线无HCC、但治疗期间/治疗后发生HCC的肝硬化患者(n = 13)；研究对两组队列进行了血浆50 种SIMS的多项代谢分析。研究使用BioPlex微珠检测技术对患者基线、治疗结束和随访时的数据进行了分析。研究进一步评估了T细胞对磷脂酰肌醇聚糖-3重叠肽的体外应答。此外，研究人员分析了HCC特异性CD8+ T细胞对HLA-A2 限制性表位AFP、NY-ESO-1，MAGE-A3，MAGE-A10，SSX-2和p53的应答。

研究结果

基线血浆分析显示，发展为HCC的肝硬化患者与未发生HCC的肝硬化患者之间的SIM浓度差异具有统计学意义；

在所有提示活动性肿瘤监测的肝硬化患者中可检测到HCC特异性T细胞应答；

治疗诱导的HCV清除显着降低肝硬化患者的HCC特异性CD8+T细胞反应的强度强度，但并未降低CD4+ T细胞反应的强度；

无IFN治疗后发展为HCC的肝硬化患者中，治疗开始时磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3特异性T细胞增殖和功能反应较弱，但在随访期间显着增强。

研究结论

研究证据表明，无IFN治疗方案清除HCV确实改变了肝硬化患者的可溶性炎症环境，并可影响CD8+T细胞对HCC的监视功能。因此，尽管HCV肝硬化患者清除HCV，仍建议进行密切HCC筛查。

【6】Hepatology：HCV肝硬化患者的治疗及MELD的预测价值

全球估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。在20年内，约10%-15%的慢性HCV感染患者发生肝硬化，这些个体发生代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险较大。 这些并发症意味着慢性HCV感染相关晚期肝病已成为肝移植最常见的指征。

高效、耐受良好的直接抗病毒药物（DAAs）用于慢性HCV感染患者（包括代偿性肝硬化），可在无干扰素（IFN）方案下给药，显着改善HCV感染患者的治疗。然而，患有进展性肝病和失代偿肝硬化患者的安全数据有限，接受DAAs的患者中报告了肝脏毒性和乳酸性酸中毒。虽然因果关系尚未得到证实，但这写结果引起了人们的关注。为了帮助指导这一复杂患者群体的治疗决策，进一步的数据，尤其是来自真实世界的数据至关重要。

研究人员进行了一项全国多中心、非干预性的回顾性分析，使用西班牙丙型肝炎登记中心的患者数据，评估了使用无干扰素的直接抗病毒药物方案用于包括失代偿性肝硬化患者在内的进展期肝病患者的有效性及安全性。纳入标准为：使用无干扰素的DAA治疗；肝活检或瞬时弹性成像或其他临床标准证实为肝硬化；排除标准为：治疗期间接受肝脏移植或完成治疗后不足12周的患者被排除。

研究结果

843例肝硬化患者中（Child-Pugh A级，668人；Child-Pugh B或C级，175人），90%的患者获得治疗结束后12周持续病毒学应答；

Child-Pugh A级和B/C级患者的12周持续病毒学应答率和复发率方面存在显着差异（94% VS 78%，4% VS 14%，P值均小于0.001）；

相较于Child-Pugh A级患者，Child-Pugh B/C级患者更常见药物严重不良反应（0.9% VS 6.4%，P＜0.001）；

MELD评分（临界值18）是患者预后的最佳预测因子。

研究结论

研究结果增加了越来越多的证据支持DAAs治疗晚期HCV相关肝病患者的有效性。 然而，它也强调了使用这些方案治疗失代偿性肝硬化患者的严重不良事件和死亡的可能性。MELD评分≥18有助于临床医生识别高并发症风险的患者，制定个体化治疗方案。因此，临床医生在治疗这些晚期肝病患者时应根据具体情况权衡潜在的风险和获益，并与患者进行公开和真诚的讨论，以获得最佳的管理方式。

【7】Ann Intern Med：FDA批准的口服DAA药物有很高的HCV治愈率

丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，主要由血液/体液传播。据世界卫生组织估计，全球有1.7亿人感染HCV。在我国健康人群抗HCV阳性率为0.7%～3.1%，约3800万人。由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使约50%～80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20%～30%将发展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%～4%发展成为肝细胞癌症。

HCV是一种RNA病毒。HCV RNA大约有9500～10000bp组成。在它的5'非编码区下游紧接一开放的阅读框（ORF），其中基因组排列顺序为5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，能编码一长3014个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成各自独立病毒蛋白，即三种结构蛋白，为核衣壳蛋白（C）和E1、E2/NS1糖蛋白；四种非结构蛋白NS2、NS3、NS4、NS5。E1和E2/NS1糖蛋白能产生抗HCV的中和作用。NS2和NS4的功能还不清楚，发现与细胞膜紧密结合在一起。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS5有依赖于RNA的聚合酶活性，参与HCV基因组复制。

丙型肝炎病毒(HCV)可缓慢发展多年，通常无症状，但可引起严重的肝损伤和肝癌。

对所有6种丙型肝炎病毒（HCV）基因型和历史上被认为很难治疗的丙肝病人群体而言，美国食品药品管理局（FDA）批准的口服直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral， DAA）疗法产生较高的持续性病毒学应答率（virologic response rate， SVR）。只要治疗障碍得到解决，DAA的给药便利性、安全记录和有效性为降低美国的丙肝负担提供机会。

如今，在一篇综述性文章中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员回顾了来自42项发布的慢性HCV感染成年人的临床试验的数据，这些临床试验评估了持续至少8周的不含干扰素的HCV疗法（含有至少2种得到FDA批准的DAA药物）。这些DAA药物包括HCV NS3蛋白酶抑制剂（grazoprevir、paritaprevir和simeprevir）；NS5A抑制剂（daclatasvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir和velpatasvir）；NS5B聚合酶抑制剂（sofosbuvir和dasabuvir），以及口服抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）。就未发生肝硬化的HCV基因型1感染病人（包括那些HIV/HCV共感染病人）而言，6种DAA药物疗法表现出95%以上的病毒学应答率。对剩下的HCV基因型而言，治愈率也是类似的，不过仅有更少的DAA药物有效地治疗HCV基因型2感染病人。相关文章于2017年3月21日在线发表在Annals of Internal Medicine期刊上，论文标题为"Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection： A Systematic Review"。
在一篇跟贴评论文章中，来自美国国家糖尿病、消化系统疾病与肾脏疾病研究所的Jay H. Hoofnagle博士和Averell H. Sherker博士指出这些发现有望表明HCV感染如今是完全可治疗的，而且作为美国的一种重要的医学问题，它是能够潜在地可清除的。尽管HCV感染如今是容易治疗的，但是它仍然存在一些问题，如成本和治疗获得性。这些问题仍然需要加以解决。相关文章于2017年3月21日在线发表在Annals of Internal Medicine期刊上，论文标题为"Hepatitis C： Down but Not Out"。

【8】J Gastroen Hepatol：慢丙肝患者接受DAA治疗需警惕HBV再激活

当前或既往HBV感染的慢性HCV患者在DAA治疗期间，HBV重新激活相关的肝炎复发事件越来越受到关注。目前的研究表明，在HBV高流行地区，如台湾地区，HBV暴露对全口服DAA药物治疗（慢性HCV）没有影响。然而，研究人员发现，治疗期间，患者仍然存在HBV病毒学再激活与临床肝炎复发的风险。

根据近期一项前瞻性研究结果，现症感染HBV的慢丙肝患者应用直接抗病毒药物（DAA）治疗期间，可能存在乙型肝炎病毒（HBV）再激活风险。研究结果发表在J Gastroenterol Hepatol杂志上。

来自台湾高雄医科大学的研究人员进行了一项前瞻性研究，探究了DAA治疗期间HBV再激活的风险。该项研究纳入了64例于2013年12月至2016年8月期间，在台湾一家三级医院中接受DAA治疗的慢丙肝患者，平均年龄63岁，男性占26.6%。其中57例既往感染HBV（HBsAg阴性、抗-HBc阳性），7例为现症HBV感染（HBsAg阳性）者。

23例患者接受ledipasvir/sofosbuvir治疗；17例患者接受sofosbuvir+利巴韦林治疗；15例患者接受daclatasvir治疗；其余9例患者接受paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir治疗。研究人员定期监测患者的血清HBV和HCV标志物，研究终点为治疗结束后12周的持续病毒学应答率（SVR12）和HBV病毒学/临床再激活，评估DAA治疗期间患者发生HBV再激活的风险。

研究结果

总体的12周持续病毒学应答率（SVR12）为96.9%，2例患者出现HCV复发，其中1例为HBsAg阳性患者；

既往HBV感染患者中，未观察到HBV病毒学再激活；7例现症HBV感染患者中，4例（57.1%）患者发生HBV病毒学再激活；

发生HBV病毒学再激活的患者中，1例为治疗前可检测到HBV DNA，应用恩替卡韦治疗后病情缓解；另3例HBV病毒学再激活患者的HBV DNA水平较低，未发生临床再激活。

研究结论

该项研究结果显示，抗-HBc血清阳性对DAA治疗慢性丙型肝炎（CHC）患者的疗效与安全性影响甚微。然而，对于当前HBV感染的慢丙肝患者应用DAA治疗时仍然存在HBV再激活的风险。因此，DAA治疗期间密切监测患者的HBV DNA水平尤有必要，尤其是密切监测治疗前HBV DNA水平较高的患者。

HBV再激活发生的机制仍然未知，既往研究表明，丙型肝炎病毒可能抑制乙型肝炎病毒，但机制仍不确定。人们还需要开展进一步的研究以确定实际风险和发生机制。

【9】Liver Int：HCV基因1b型初治患者：SIM-DCV治疗12周或24周的疗效

丙型肝炎呈全球性流行，全球约1.85亿人感染丙肝病毒（HCV）。HCV基因1型（GT）感染患者大约8300万例，几乎占据全球HCV病例的一半，其中GT1b型在欧洲、亚洲和中南美洲地区占主导地位。

直接抗病毒药物（DAA）改变了HCV的治疗，带来较高的应答率，降低病毒耐药风险，改善耐受性并缩短治疗疗程。当前治疗HCV基因1型患者的管理标准包括靶向多种HCV蛋白酶的两种或更多种DAA组合。不同DAA组合使得HCV治疗更具个体化，能够基于多种基线因素，例如HCV基因型、肝脏疾病严重程度（例如肝硬化的存在）、既往HCV治疗和耐药相关替换（RAS）的存在。

来自法国亨利-蒙多医院肝脏病和胃肠病科的研究人员进行了一项多中心研究，评估了simeprevir（SIM）联合daclatasvir（DCV）治疗慢性基因型1b 型HCV初治晚期肝病患者的疗效和安全性。

该项II期、开放标签、多中心研究纳入了年龄≥18岁的伴有晚期纤维化或代偿期肝硬化的患者(METAVIR F3 / 4)。排除了在筛选时存在NS5A-Y93H或L31M/V耐药相关替换（RAS）的患者。每天一次使用Simeprevir（150mg）+daclatasvir（60mg）12或24周；主要疗效终点是治疗结束后12周的持续病毒学应答（SVR12），次要疗效终点包括病毒学失败、不良事件和24周持续病毒学应答（SVR24）。

研究结果

共有106例患者符合纳入标准；27%的患者年龄> 65岁，39%的患者伴有肝硬化，53%的患者的估计肾小球滤过率为30ml-89 mL/min，14%的患者患有糖尿病，38%的患者伴有动脉高血压。

106例患者中，42例患者接受了12周治疗，64例患者接受了24周治疗；

97名（92%）患者在治疗结束后12周获得持续病毒学应答（SVR12）；

74（70%）例患者在治疗期间发生≥1次不良事件，最常见的不良事件为疲劳（16%）、头疼（15%）、虚弱（13%）、瘙痒（10%）和皮疹（6%）； 6名（6%）患者发生≥1次严重不良事件；3名（3%）患者由于不良事件停止治疗；

9例未获得12周持续病毒学应答的患者中，8例为治疗期间治疗失败，1例为治疗后病毒学复发。治疗失败的原因是治疗第4-16周时发生病毒学突破（n = 7）和早期治疗停止（n = 1）。

研究结论

总体而言，Simeprevir + daclatasvir用于HCV基因型1b感染伴晚期肝病、合并症和高发病率的患者中表现出较强的抗病毒活性，且耐受性良好。然而，病毒学突破表明该方案并不适用于所有慢性HCV GT1b型初治患者。除了预先存在的耐药相关替换，病毒学突破和病毒复发似乎还受另外因素的影响，且并不容易预测；因此，还需要开展进一步的研究来更好的了解导致治疗失败的个体因素。

【10】Hepatology：人参皂苷Rg3恢复丙型肝炎病毒导致的线粒体动力学异常并抑制病毒繁殖

丙型肝炎病毒（HCV）改变线粒体动力学，而异常的线粒体动力学与持续性病毒感染和自然免疫被抑制相关。线粒体功能障碍也是直接作用抗病毒（DAA）治疗中的病理特征。尽管DAA疗效较好，但是在干扰素豁免方案治疗慢性丙型肝炎患者时偶尔会产生副作用，如疲劳、偏头痛和其他可能与线粒体功能障碍有关的病症。

近日韩国学者发表研究性文章于Hepatology。本研究显示临床DAA类药物，包括索非布韦，可影响线粒体动力学。为了对抗这些不良反应，研究者检测支持线粒体生理健康和自然免疫系统的人参皂甙是否可以调节HCV感染和DAA治疗诱导的异常线粒体动力学。

使用HCV细胞培养系统筛选出具有抗病毒活性的几种人参皂苷化合物。我们检测了人参皂甙在抗病毒疗效，线粒体跨膜电位的改变，线粒体异常分裂，上游信号传导和由HCV感染或DAA治疗引起的线粒体自噬过程中的作用。其中只有一种化合物人参皂甙Rg3（G-Rg3）显示出显着的抗HCV潜力。用G-Rg3处理HCV感染的细胞，可增加HCV核心蛋白介导的细胞质p21表达水平的降低。细胞质p21是增加细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）活性所必需的，其催化动力相关蛋白1（Drp1）Ser616位点磷酸化。 HCV诱导的线粒体分裂后的线粒体自噬也可被G-Rg3治疗所逆转。

G-Rg3抑制HCV繁殖，其抗病毒机制为恢复HCV诱导的Drp1介导的线粒体异常分裂过程，从而抑制持续性HCV感染。