NEJM：六项丙肝临床研究同时发表

4月9-13日，第49届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在英国伦敦举行。近几年的EASL年会总会涌现出多项丙型肝炎抗病毒治疗的新研究结果，本届年会也不例外。

本文主要介绍丙型肝炎治疗进展，特别是基因1型丙肝的最新研究结果，研究人群覆盖了初治、经治（甚至包括含有蛋白酶抑制剂的经治）以及肝硬化患者等 （表）。值得一提的是，本次会议主办方与《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）配合默契，有六项最新研究都在报告当天于N Engl J Med同时发表。

对基因1a型和基因1b初治无肝硬化患者，12周疗程无干扰素方案的SVR均达95%。

4月11日加拿大菲尔德（Feld）教授介绍了一项多中心、随机、双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验（SAPPHIRE-I）结果。研究评价了ABT- 450（蛋白酶抑制剂）ritonavir冲击（ABT-450/r）联合ombitasvir（ABT-267，NS5A抑制剂)以及 dasabuvir（非核苷类RNA聚合酶抑制剂，ABT-333）和利巴韦林（该联合治疗方案简称3D+RBV）对初治基因1a和基因1b患者的疗效和 安全性。

631例患者按照3:1随机分为研究药物组[A组，接受药物ABT-450/r（ABT-450150mg/d和ritonavir100mg）联合 ombitas vir25mg（以上3个药物合成在一片药物中）以及das abuvir（250mg，每日2次）和按照体重计算的利巴韦林（体 重<75kg，1000mg/d；体重≥75kg，1200mg/d）]和安慰剂组（B组，12周后转为开放接受A组方案），疗程为12周，两组在 12周后均随访48周。

持续病毒应答率（SVR）12为主要研究终点，并与历史对照比较[以往初治无肝硬化患者接受聚乙二醇干扰素联合RBV和特拉泼维（telaprevir）治疗的SVR为78%]，安全性以12周双盲期两组不良事件发生率为评价指标。

结果显示，A组的SVR12为96.2%（95%CI：94.5~97.9），优于历史对照，抗病毒治疗失败率为0.2%，治疗后复发率为1.5%。 其中基因1a型SVR12为95.3%，基因1b型为98%。因不良事件停药发生率在两组均为0.6%。A组恶心、瘙痒、失眠、腹泻和无力发生率显著高于 B组。血红蛋白下降均为1级或2级，A组发生率分别为47.5%和5.8%；B组的发生率分别为2.5%和0%。

该研究4月11日在线发表于N Engl J Med。

SAPPHIRE-Ⅱ研究

对经治基因1型无肝硬化患者,无干扰素12周疗程获得95%以上SVR。

在本届年会上，德国学者措赛穆（Zeuzem）报道了一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究（SAPPHIRE-Ⅱ），评价3D+RBV（具体方案见SAPPHIRE-I）对既往聚乙二醇干扰素联合RBV治疗失败的基因1型无肝硬化患者的疗效和安全性。

394例患者（包括既往治疗复发、部分应答或者无效应答）按照3:1比例将既往治疗失败者随机分组，分别接受3D+RBV治疗（A组）或安慰剂治疗 （B组），疗程为12周。结果为，297例入组3D+RBV；97例接受安慰剂治疗。A组SVR12达96.3%，疗效优于历史对照。SVR12在既往治 疗复发、部分应答或者无效应答者分别为95.3%（82/86），100%（65/65）和95.2%（139/146）。A组皮肤瘙痒发生率显著高于B 组（13.8%对5.2%），有3例患者因不良事件停止用药。该研究4月10日在线发表于N Engl J Med。

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ION-3 研究

初治无肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎患者，接受8~12周无干扰素无利巴韦林治疗的SVR可达93%~95%。

美国学者柯德勒（Kowdley）报告了一项Ⅲ期开放研究（ION-3）结果，评价了ledipasvir（LDV，NS5A抑制剂）联合sofosbuvir（SOF）±利巴韦林对于初治无肝硬化患者的疗效。

在研究中，LDV和SOF包装在一片药中（FDC，fixed-dosecombination），每日口服1次。647例基因1型初治无肝硬化患者 随机接受FDC8周疗程，或FDC+RBV8周疗程，或FDC12周疗程，SVR分别为94%、93%以及95%。FDC+RBV组不良事件发生率显著高 于另两组，各组均无患者因药物不良反应而停止治疗。该研究提示，对于初治无肝硬化的基因1型患者，LDV联合SOF的8周疗程可获得高SVR，联合RBV 或者延长疗程至12周并未显著提高SVR。

该研究4月11日在线发表于N Engl J Med。

ION-2研究和ION-1研究

ION-2研究

对于既往干扰素为主治疗方案（包括联合蛋白酶抑制剂）未获得应答的基因1型患者，无干扰素无利巴韦林方案（同ION-3）治疗可获得90%以上的SVR。

法国学者阿夫达哈尔（Afdhal）报告了一项Ⅲ期随机开放研究（ION-2）观察FDC±RBV对既往干扰素为主方案（包括联合蛋白酶抑制剂）未获 得应答的基因1型患者的疗效。440例患者（20%肝硬化，79%为基因1a型）接受随机分组，其中109例接受FDC12周疗程，111例接受 FDC+RBV12周疗程，109例接受FDC24周疗程，111例接受FDC+RBV24周疗程。

结果为，4组患者均获得高SVR12，分别为94%、96%、99%和99%。无患者因不良事件停药，常见不良事件为乏力、头痛和恶心。

该研究4月12日在线发表于N Engl J Med。

ION-1研究

对于初治基因1型丙肝患者，12周无干扰素无利巴韦林方案（同ION-3）可获得95%以上的SVR。

Afdhal教授还进行了一项Ⅲ期开放研究（ION-1），其观察FDC±RBV对既往未治疗的基因1型患者的疗效和安全性。865例患者（16%有 肝硬化，12%为非洲裔，67%为基因1a型）按照1:1:1:1比例随机接受FDC12周，FDC+RBV12周疗程，FDC24周疗 程，FDC+RBV24周疗程。4组患者均获得很高的SVR12，分别为99%、97%、98%和99%。研究4月12日在线发表于N Engl J Med。

TURQUOISE-Ⅱ研究

对经治或初治肝硬化患者，12~24周无干扰素方案SVR达到90%以上。

美国学者波尔德（Poordad）报告了一项Ⅲ期开放研究（TURQUOISE-Ⅱ）评价了3D+RBV（具体方案见SAPPHIRE-I）对经治或初治基因1型肝硬化的疗效。

380例Child-Pugh评分A级的肝硬化患者随机接受12周或24周3D+RBV治疗。疗效评价为SVR12，并与估计的含有 telaprevir的SVR比较（47%）。在208例接受12周疗程的患者中，191例获得SVR12（91.8%）。172例接受24周疗程的患者 中，165例获得SVR12（95.9%）。12周和24周疗程SVR12均优效于历史对照，常见不良事件为乏力、头痛、和恶心。血红蛋 白<10g/dl在12周组和24周组分别为7.2%和11.0%。2.1%的患者因不良事件而停止用药。该研究是迄今为止报告的第一个无干扰素、 多靶点药物在肝硬化患者中获得超过90%SVR的研究。该研究在4月12日下午作为最新揭晓（Late break）报告，当天在线发表于N Engl J Med。

肝硬化门脉高压患者的Ⅱ期研究

肝硬化门脉高压（伴有或不伴有失代偿）患者对于SOF联合利巴韦林治疗的耐受性好。

Afdhal还介绍了一项Ⅱ期研究结果，观察了肝硬化门脉高压（伴有或不伴有失代偿）对SOF联合RBV的安全性和有效性。50例患者（19例基因 1a型，15例基因1b型，3例2型，10例3型，3例4型）中76%为男性，90%为白种人，80%既往接受过抗病毒治疗，40%的肝硬化（CTP）评 分为5~6分，60%CTP为7~10分，20%终末期肝病模型（MELD）评分≥14。

25例患者随机接受48周开放SOF联合RBV，25例作为对照组。至报告时，35例患者（25例研究组，10例对照组）接受平均18周治疗，快速病 毒学应答（RVR）4为89%，RVR8为97%。研究组CTP评分平均下降1分。常见不良事件为恶心、乏力和眩晕。该研究还在进一步随访中。

原始出处：

Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, Shiffman ML, Wedemeyer H, Berg T, Yoshida EM, Forns X, Lovell SS, Silva-Tillmann BD, Collins CA, Campbell AL, Podsadecki T, Bernstein B.ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin for Hepatitis C with Cirrhosis.N Engl J Med. 2014 Apr 11.

Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, Weiland O, Aguilar H, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B.Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin.N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-603.

Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M, Sulkowski MS, Wedemeyer H, Tam E, Desmond P, Jensen DM, Di Bisceglie AM, Varunok P, Hassanein T, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B.Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin.N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1604-14.

Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, Romero-Gomez M, Zarski JP, Agarwal K, Buggisch P, Foster GR, Bräu N, Buti M, Jacobson IM, Subramanian GM, Ding X, Mo H, Yang JC, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, Muir AJ, Mangia A, Marcellin P; the ION-1 Investigators.Ledipasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1 Infection.N Engl J Med. 2014 Apr 11.

Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, Nahass R, Ghalib R, Gitlin N, Herring R, Lalezari J, Younes ZH, Pockros PJ, Di Bisceglie AM, Arora S, Subramanian GM, Zhu Y, Dvory-Sobol H, Yang JC, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, Muir AJ, Sulkowski M, Kwo P; ION-2 Investigators.Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection.N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1483-93

Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, Shiffman ML, Schiff E, Ghalib R, Ryan M, Rustgi V, Chojkier M, Herring R, Di Bisceglie AM, Pockros PJ, Subramanian GM, An D, Svarovskaia E, Hyland RH, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, Muir AJ, Pound D, Fried MW; the ION-3 Investigators.Ledipasvir and Sofosbuvir for 8 or 12 Weeks for Chronic HCV without Cirrhosis.N Engl J Med. 2014 Apr 10.

Dhaliwal HS, Nampoothiri RV.Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection.N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1560.

Sulkowski MS, Jacobson IM, Nelson DR.Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection.N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1560-1