Blood：miR-146a类似物可治疗NF-kB驱动的炎症和白血病进展
2019-12-09 QQY MedSci原创
NF-κB是炎症和癌症进展的主要调控因子，在白血病发生过程中具有重要的作用。虽然NF-kB具有治疗潜力，但用药物靶向抑制NF-κB还是具有一定挑战性。近日，研究人员合成了一种髓细胞选择性NF-kB抑制剂，即将miR146a类似的寡核苷酸结合到一个清道夫受体（SR）/Toll样受体9（TLR9）激动剂（C-miR146a）上。与未结合的miR-146a不同，C-miR146a可被迅速内化并传递到靶髓
NF-κB是炎症和癌症进展的主要调控因子，在白血病发生过程中具有重要的作用。虽然NF-kB具有治疗潜力，但用药物靶向抑制NF-κB还是具有一定挑战性。
近日，研究人员合成了一种髓细胞选择性NF-kB抑制剂，即将miR146a类似的寡核苷酸结合到一个清道夫受体（SR）/Toll样受体9（TLR9）激动剂（C-miR146a）上。与未结合的miR-146a不同，C-miR146a可被迅速内化并传递到靶髓细胞和白血病细胞的细胞质中。C-miR146a可减少经典miR-146a靶点（IRAK1和TRAF6）的表达，从而阻断NF-κB激活靶细胞。
给miR-146缺陷性小鼠静脉注射C-miR146a类似物可预防髓细胞的NF-κB过度活化，进而减轻骨髓增生和小鼠对细菌的超敏反应。重要的是，在嵌合抗原受体(CAR) T细胞诱导的细胞因子释放综合征(CRS)的临床相关模型中，C-miR146a还显示了抑制重度炎症的功效。在不影响CD19特异性CAR T细胞抗肿瘤活性的情况下，系统应用C-miR146a寡核苷酸可减轻异种移植B细胞淋巴瘤模型中的人单核细胞依赖性的IL-1和IL-6释放。
除了抗炎作用，miR146a还是一种已知的肿瘤抑制因子，在人类髓系白血病中，常见miR146a缺失或表达水平降低。通过TCGA AML的数据集，研究人员发现miR-146水平与NF-κB-相关性基因和患者的生存呈负相关性。相应地，在体外，C-miR146a可诱导人MDSL、HL-60和MV4-11白血病细胞的细胞毒性作用。反复静脉予以C-miR146a可抑制NF-κB靶基因的表达，从而抑制的浸润性HL-60白血病的进展。
本研究结果显示，髓细胞靶向的miR146a类似物具有治疗炎症和骨髓增生性疾病的潜力。
原始出处：
Yu-Lin Su， et al.Myeloid Cell-Targeted miR-146a Mimic Inhibits NF-kB-Driven Inflammation and Leukemia Progression in Vivo.December 05， 2019.
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